高剂量白细胞介素-2 与 nivolumab 联合治疗程序性细胞死亡-1 难治性转移性黑色素瘤：病例系列
抽象的
对于针对程序性细胞死亡-1 的疗法具有耐药性的转移性黑色素瘤，需要采取治疗方案。高剂量白细胞介素-2 有可能克服程序性细胞死亡-1 的耐药性。
我们报告了三名连续的白人患者，两名女性（60 岁和 55 岁）和一名男性（56 岁），对抗程序性细胞死亡-1 疗法有抵抗力，他们同时接受了 nivolumab 和标准剂量大剂量白细胞介素-2 治疗。与单独使用大剂量白细胞介素-2 或 nivolumab 相比，我们没有发现重叠治疗有任何意外毒性。
在该有限系列中观察到的三名患者的耐受性和疾病控制情况支持对这种组合进行正式探索。
背景
抗 PD-1 导向检查点抑制剂（派姆单抗和纳武单抗）是针对表面受体程序性细胞死亡-1 (PD-1) 的单克隆抗体，已获批用于治疗转移性黑色素瘤。纳武单抗与细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 抑制剂伊匹单抗联合使用，与单一药物相比，其缓解率更高，与伊匹单抗单一药物相比，生存率更高，但代价是毒性发生率更高 [1]。虽然联合治疗的缓解率接近 60%，但许多患者会病情进展并对基于 PD-1 的疗法产生耐药性 [1]。
在检查点抑制剂问世之前，高剂量白细胞介素 2 (HD IL-2) 在特定患者中表现出中等反应率，但更重要的是，在黑色素瘤免疫疗法中表现出持久反应 [2]。白细胞介素 2 (IL-2) 是由启动的 CD4 T 辅助细胞、活化的 CD8 T 细胞、活化的树突状细胞和自然杀伤 T 细胞产生的细胞因子 [3]。IL-2 除促进 B 细胞增殖和抗体分泌外，还促进 CD8 T 细胞和自然杀伤细胞的增殖和活化 [3]。IL-2 还可以通过扩增免疫抑制性 CD4 T 调节细胞和促进活化诱导的 T 细胞死亡来充当免疫调节剂 [3]。
先前的一项研究探讨了抗 PD-1 或 PD-L1 靶向治疗后 HD IL-2 的缓解率和毒性 [4]。该研究发现最佳总体缓解率为 23%，毒性特征与历史 HD IL-2 治疗相似，但肺炎发生率可能增加 [4]。本病例报告描述了三名连续患者，他们之前在 PD-1 通路阻断治疗中病情进展，并同时接受了 HD IL-2 和抗 PD-1 靶向治疗。
病例介绍
患者 1 是一名 60 岁的白人女性，患有 BRAF 野生型未知原发性（肿瘤突变负荷 4 个突变/兆碱基）转移性黑色素瘤，转移至骨、肺和软组织，最初表现为肾肿块，肾切除术结果呈黑色素瘤阳性。她患上了肺病，开始使用派姆单抗。3 个月后，她的肺病恶化，她改用伊匹单抗 3 毫克/千克和纳武单抗 1 毫克/千克，共四个周期，同时对主要肺部病变进行放射治疗。2 个月后，她停止使用纳武单抗维持治疗，因为她需要使用类固醇治疗放射性肺炎。她随后在临床试验中接受了抗 PD-1 靶向治疗和抗 LAG-3 治疗，但两个周期后病情进展，双侧肺和胸膜肿块逐渐加重，右心包沉积物增多，脾脏附近软组织肿块增大，右肾附近结节增大，L3 椎体内溶骨性病变未见改变。
在因疼痛而接受 HD IL-2 治疗（第 1 天）前 3 天，她接受了 18 Gy 的 L3 脊柱病变姑息性放射治疗。然后她因 HD IL-2 入院，并在第 4 天至第 7 天连续接受 9 次剂量治疗。治疗期间，她患有结肠炎和心房颤动。第 19 天，她接受了 480 毫克纳武单抗治疗。随后，患者因 HD IL-2 入院，并在第 22 天至第 25 天连续接受 9 次剂量治疗。治疗期间，她患有结肠炎和呼吸困难，服药后出现心房颤动，在停止 HD IL-2 治疗后几天内如常缓解。
第 53 天的 CT 扫描显示靶病变减少了 8%，根据 RECIST v1.1，总体病情稳定。患者选择接受第二疗程的 nivolumab 和 HD IL-2 治疗，第 53 天给予 480 mg nivolumab，随后在第 58 天（7 次剂量）和第 77 天（8 次剂量）接受标准剂量 HD IL-2，均因疲劳而受限。HD IL-2 的常见副作用包括结肠炎、肾功能不全、呼吸急促、电解质问题、肝炎和粘膜炎，出院时均已恢复至 1 级或更高。她每 4 周按计划接受另外两剂 480 mg nivolumab，第 73 天和第 122 天的扫描显示病情稳定。在接受最后一剂 HD IL-2 两个月后，由于疼痛加剧，她选择将疗法改为化疗。第 182 天（即开始治疗 6 个月后）的扫描显示，由于非目标病变的增长，病情出现进展。患者病情进一步恶化，转入临终关怀，并于第 288 天去世。
患者 2 是一名 56 岁的白人男性，患有 NF1 突变皮肤转移性黑色素瘤（肿瘤突变负荷 1.3 个突变/兆碱基），最初表现为左手指 IIIC 期黑色素瘤。他接受了手术和前哨淋巴结活检治疗。扫描显示广泛的淋巴结疾病，他开始每 3 周服用 3 mg/kg 的伊匹单抗和 1 mg/kg 的纳武单抗，但由于垂体炎最终需要甲状腺和肾上腺激素替代治疗，在三个周期后停药。他的癌症随后进展，他开始接受纳武单抗与抗 LAG-3 抗体的临床试验，但一个周期后出现临床进展，出现广泛的胸壁疾病。
开始对胸壁肿块进行姑息放射治疗，第 1 至 11 天分 10 次接受 45 Gy 治疗。第 6 天，他接受了 480 毫克 nivolumab 治疗。他入院接受 HD IL-2 第 1 周期第 1 疗程治疗，第 12 至 16 天接受了 11 剂治疗。治疗原因是血小板减少症和精神状态改变。完成 HD IL-2 治疗后，他还出现了心房颤动，心室率过快、高胆红素血症、结肠炎和反复发热，出院后症状得到缓解。他入院接受 HD IL-2 第 2 周期治疗，第 33 至 36 天接受了 10 剂治疗。治疗原因是血小板减少症和精神状态改变。第 39 天注射了 480 毫克 nivolumab。
第 72 天的数码摄影（图 1）和第 71 天的 CT 扫描（图 2）显示胸壁和肺部（未接受放射治疗）的疾病显著改善。他的左上臂病变有临床改善，但不在成像范围内。患者于第 72 天进一步接受 nivolumab 治疗，并于第 77 天入院接受第二疗程 HD IL-2（10 剂）。因血小板减少和精神状态改变再次停止治疗。他于第 90 天再次入院并接受了 9 剂治疗，之后因精神状态改变和腹痛停止治疗。第 108 天注射了 Nivolumab，第 127 天的后续扫描证实了治疗反应，目标病变进一步减少。第 197 天的扫描未显示疾病迹象。第 266 天、第 350 天和第 454 天的后续扫描也未显示疾病迹象。后来，他患上了进行性贫血，随后在第 547 天进行的内窥镜检查显示，他的胃部有出血肿块，活检证实为转移性黑色素瘤。他选择进入临终关怀医院，并于第 566 天去世。
图 1
患者 2 左胸壁疾病的数码照片，治疗前（左）和第一疗程放射和联合治疗后（右），显示皮肤疾病显著改善
图 2
患者 2 治疗前的胸部轴向计算机断层扫描（左）和接受放射、抗 PD-1 和高剂量 IL-2 治疗后胸部轴向计算机断层扫描（右），显示肿瘤体积显著缩小
患者 3 是一名 55 岁的白人女性，患有 BRAF 野生型皮肤转移性黑色素瘤（肿瘤突变负荷 4 个突变/兆碱基）、主动脉瓣狭窄和严重肺动脉高压。患者 20 年前切除了两处黑色素瘤，随后接受了他莫昔芬、顺铂、IL-2 和 IFNa 辅助治疗。她在发病前 2 年患有复发性黑色素瘤，接受了 3 mg/kg 伊匹单抗和 1 mg/kg 纳武单抗治疗四个周期，随后接受纳武单抗维持治疗，但没有明显益处。她接受了 talimogene laherparepvec 注射，但耐受性不佳，随后进行了切除术，并另外注射了四剂伊匹单抗和纳武单抗，但无益处。随后，患者在临床试验中接受了精氨酸酶治疗，病情出现进展，随后又接受
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