复杂妊娠中微卫星不稳定性高的透明细胞子宫内膜癌：一例病例报告
抽象的
子宫内膜癌是最常见的女性生殖器恶性肿瘤。妊娠期子宫内膜癌非常罕见，全球公布的妊娠相关病例不到 60 例。在活产妊娠中，尚无关于透明细胞癌的报道。
我们介绍了一名 43 岁维吾尔族女性患者的病程，该患者在妊娠期间被诊断为子宫内膜癌，且存在 DNA 错配修复系统缺陷。由于胎儿早产且超声检查怀疑为法洛四联症，患者剖宫产分娩后，活检证实为恶性肿瘤，组织学清晰，细胞学清晰。羊膜穿刺后进行的早期全外显子组测序显示 MSH2 基因存在杂合突变，这不太可能与胎儿心脏缺陷有关。子宫肿块最初被超声诊断为宫颈峡部肌瘤，并被确诊为 II 期子宫内膜癌。随后患者接受了手术、放疗和化疗。辅助治疗六个月后，因肠梗阻症状再次剖腹手术，并发现回肠转移。患者目前正在接受免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗治疗。
罕见的子宫内膜癌应包括在具有危险因素的孕妇子宫肿块的鉴别诊断中。
背景
子宫内膜癌 (EC) 是高收入国家女性中最常见的生殖器癌症，到 75 岁时累积风险为 1% [1]。虽然它通常是绝经后女性的癌症，但高达 25% 的绝经前女性也会患上这种癌症 [1,2]。虽然宫颈癌、卵巢癌或乳腺癌在妊娠期间更为常见 [3]，但这种情况下的子宫内膜癌却很少见：自 1927 年以来，全世界发表的妊娠相关病例不超过 55 例 [4,5,6,7,8]。大多数这些妊娠相关 EC 是通过扩张和刮除术诊断出来的，并且是低级别子宫内膜样癌。
子宫内膜癌最常见的亚型是雌激素依赖性子宫内膜样癌，其预后优于浆液性或透明细胞癌等非子宫内膜样癌。最近，除了传统的组织学亚型外，还建立了一种分子分析方法：这种新的分类反映了遗传畸变和临床行为；即 POLE、微卫星不稳定、高拷贝数和低拷贝数肿瘤 [9,10]。由于缺乏功能性错配修复蛋白 (dMMR)，如 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 [11]，导致具有微卫星不稳定性 (MSI) 的 EC 占子宫内膜癌的 30% [12,13]。这些错配修复蛋白可纠正 DNA 复制过程中的错误 [14]。该修复系统的缺陷增加了基因突变积累的可能性，尤其是在称为微卫星的保守重复 DNA 区域。在这里，突变的聚集会导致微卫星不稳定性 (MSI) [14,15]。因此，错配修复蛋白 (dMMR) 的缺陷会导致超突变并加速致癌作用 [14]，尤其是对于结肠癌和子宫内膜癌 [16]。如果 MMR 突变位于生殖细胞中，则会提高这些癌症的遗传风险，即常染色体显性遗传的林奇综合征 [1,16,17]。
分子分类通常在癌症诊断后应用，并指导治疗方法[18]，但我们提出的一个案例，产前检测可能指向随后诊断妊娠期间伴有微卫星不稳定的子宫内膜癌。
病例介绍
一名 43 岁的维吾尔族妇女因第 5 次怀孕出现月经样阴道流血而来我们急诊产科，孕龄 24 6/7 周。患者自然受孕。在产科史中，患者在过去 13 年内有过一次阴道分娩和三次剖宫产。其中两次分娩为晚期早产，一次为双胎妊娠。所有孩子都很健康。在最后两次怀孕期间，她患有妊娠期糖尿病。肥胖（BMI 为 42 kg/m2）和腹腔镜胆囊切除术后状态是唯一相关的合并症。妊娠前三个月的最后一次宫颈巴氏涂片结果未显示任何异常。
在首次就诊前 3 周，已在外部产前诊断诊所进行了详细的中期妊娠超声检查。胎儿超声心动图检查怀疑为法洛四联症。为了排除遗传综合征，进行了外部羊膜穿刺术，结果显示男性核型正常。在通过全外显子组测序进行的进一步分子检查中，检测到 MSH2 基因中的杂合病原体突变 (c.560T > C p.(Leu187Pro))，但认为这与心脏异常无关。
患者来我院就诊时孕龄为 24 6/7 周，宫颈长 27 毫米，胎儿生长符合孕周，多普勒值正常。经阴道超声检查发现，宫颈附近有一个 4.8 厘米的肿块，被诊断为子宫肌瘤，如图 1 所示。由于早产出血，我们开始进行呼吸窘迫预防，肌肉注射 12 毫克倍他米松，使用催产素受体拮抗剂阿托西班进行宫缩抑制，静脉注射氨苄西林和舒巴坦进行抗生素治疗。细菌检测显示为小脲支原体，抗生素治疗扩大为口服阿奇霉素。出血消退。
图 1
经阴道超声检查发现子宫肿块。患者入院时接受宫颈和子宫峡部经阴道超声检查，当时患者已怀孕 24 6/7 周。肿块最初被评估为子宫肌瘤，但后来通过在剖腹产手术中获取标本，确认为妊娠期间的透明细胞子宫内膜癌
入院一周后（孕 25 6/7 周），患者出现宫缩加剧。检查显示宫颈扩张 3 厘米，胎膜脱垂。实验室和临床检测未显示任何急性感染的迹象。由于疑似心脏缺陷，即将发生早产，在获得充分知情同意后，患者接受了 McDonald 抢救性宫颈环扎术，没有任何并发​​症。围手术期使用吲哚美辛进行宫缩抑制。孕 26 4/7 周时，我们发现出血复发，并出现新的胎膜脱垂。我们建议进行紧急剖腹产。
术中对疑似子宫肌瘤的评估显示，子宫下段组织坏死，极其脆弱。该组织被尽可能完整地切除，并送去进行组织学检查。
这名早产男婴体重 980 克（APGAR 5/7/9），因呼吸窘迫插管后被送入新生儿重症监护室。超声心动图证实为法洛四联症。不幸的是，第 27 天，新生儿因坏死性小肠结肠炎导致的暴发性败血症而死亡。
子宫活检组织学诊断结果为子宫内膜透明细胞腺癌（如图 2 所示）。免疫组织化学显示 P53 过度表达，MSH2 修复蛋白缺乏（如图 2 所示），MSH6 表达保留。
图 2
子宫内膜癌组织学样本。组织学标本显示苏木精和伊红染色显示透明细胞子宫内膜癌（放大 20 倍），免疫组织化学染色显示 MSH2 缺失（放大 10 倍）
胸腹部CT扫描和盆腔MRI检查未发现远处转移或局部区域病变。结肠镜检查和胃镜检查未发现病理学发现。
产后四周，我们进行了剖腹手术，包括子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、胃下大网膜切除术、盆腔和主动脉旁淋巴结清扫术。最终病理结果显示 pT2、pN0（0/45 个淋巴结）、L1、V0、Pn0 低分化子宫内膜透明细胞腺癌，并进展至宫颈（UICC-stadium II）。
经过长时间的术后疗程、恢复和最终伤口闭合后，在肿瘤手术后两个月开始使用卡铂（AUC5）和紫杉醇（175 mg/m2体表面积）进行化疗，每三周进行五个周期。由于中性粒细胞减少、腹泻和尿路感染，未给予计划中的第六次剂量。骨盆外照射放射治疗（45 Gy）后，同时对原肿瘤区域进行综合增强治疗（50 Gy）。
辅助全身治疗和放射治疗完成六个月后，患者出现肠梗阻征兆。再次剖腹手术发现多处粘连，切除一段回肠，并确认有 3.6 cm 的转移瘤浸润浆膜下组织。影像学检查未显示任何进一步的转移性病变。经过新的长期术后疗程和真空手术治疗后，患者目前正在接受免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗治疗。
讨论与结论
本病例为妊娠期（即剖腹产分娩后）确诊的透明细胞 II 型子宫内膜癌病例。该妊娠期 EC 的独特之处在于其透明细胞组织学和活产诊断。这种组合在妊娠相关 EC 中非常罕见，特别是因为诊断是在分娩时而不是在刮宫后进行的。由于肿瘤具有侵袭性和 dMMR 状态，患者接受了手术、放疗和辅助化疗。然而，她还是复发了，目前正在根据现行指南接受派姆单抗治疗 [18,19,20,21]。
有趣的是，导致 MSI-high/dMMR 状态的 MSH2 突变的诊断最初是通过胎儿全外显子组测序做出的。如果超声引导下出现疑似胎儿异常，羊膜穿刺术随后确定胎儿核型是一种标准程序。如果常规检测仍无异常，还可以进行全外显子组测序 [22]。结果显示，不太可能与超声描述的胎儿心脏异常有关，但可能表明父母有遗传病。胎儿基因检测中的这种 MSH2 基因突变可能导致罕见的妊娠期子宫内膜癌诊断，尤其是在疑似子宫下段肌瘤的情况下。如上所述，MSH2 基因的改变会导致错配修复系统缺陷，而突变的聚集会导致致癌作用。怀疑妊娠期 EC 可能导致诊断困难，即通过剖腹产分娩所必需的子宫切开术可能导致腹膜肿瘤溢出 [18]。组织仅在分娩时采集，最初被评估为坏死性子宫肌瘤，但强调在妊娠期间也需要通过活检来确认可疑肿块。在这种情况下，很难通过活检来验证可能的子宫恶性肿瘤的推测，否则会危及持续妊娠和肿瘤通过通路扩散的风险。这仅适用于子宫肿块，因为其他妇科和非妇科肿瘤可以通过干预、活检或手术安全地检测出来。
虽然妊娠期 EC 是一种罕见疾病 [23]，但大多见于妊娠前期因流产而行的刮宫术或产后因长时间出血而行的刮宫术。文献显示，只有四例病例是在妊娠期间或分娩时诊断出来的 [5,24,25,26]：Wall 描述了一例病例，在妊娠 5 个月时对出血的宫颈病变进行了活检，后来诊断为子宫体腺癌 [26]。Schammel 等人因胎膜早破实施了剖宫产，术中子宫内膜刮宫诊断为 G1 子宫内膜样腺癌 [25]。Shiomi 等人在妊娠 35 周时实施了腹部子宫切除术以诊断胎盘粘连，组织病理学显示为 G1 子宫内膜样腺癌 [5]。最近，Maeda 及其同事 [24] 在胎膜早破后对胎盘进行检查后，诊断出 G2 子宫内膜样腺癌。除子宫内膜样腺癌外，这些病例中未描述其他 EC 类型。
I 型子宫内膜癌在绝经前女性中比 II 型非子宫内膜样癌（包括透明细胞癌）更常见 [16]。我们仅发现一例妊娠相关透明细胞子宫内膜癌病例：Ohwada 及其同事描述了一种同时发生在子宫和卵巢中的透明细胞腺癌。与我们的病例不同，该病例是在产后 17 个月诊断出来的 [27]。
大多数妊娠相关的子宫内膜癌都是低级别癌，因为文献中仅能找到三例高级别病例：Laing-Aiken 等人通过刮宫术诊断出产后 6 周疑似妊娠产物残留，从而诊断出 G3 腺癌 [4]。Kodoma 等人报道了产后 7 个月的 G3 腺鳞癌 [28]；Ota 等人描述了妊娠期间广泛进展的 G3 肿瘤，该肿瘤被诊断为非典型息肉样腺肌瘤，但在妊娠前予以保守治疗 [29]。更常见的是，妊娠期或产褥期 EC 是高分化（G1）子宫内膜样腺癌，具有微小浸润性疾病 [4,5,6,7,30]。这些肿瘤似乎预后良好，类似于与妊娠无关的肿瘤。组织学为浆液性、透明细胞或未分化的子宫内膜癌被定义为高级别，但无组织学分级 [19,31]。因此，所呈现的透明细胞子宫内膜癌是一种高级别肿瘤。由于妊娠期 dMMR EC 是一种罕见疾病，因此通过胎儿基因检测进行 MSI 的普遍筛查并不合理。随着产前护理中诊断工具的不断增加以及基因结果数量的可能增加，跨学科方法和彻底的遗传咨询对于改善妇女的妊娠健康至关重要。如果在产前检测到 dMMR，则可以考虑进行临床和影像学检查，因为它与林奇综合征和妊娠期乳腺癌有关 [32]，但最重要的是 EC，因为这是最常见的 dMMR 肿瘤 [33]。MRI [34] 或潜在超声检查 [35] 的放射组学分析显示可以改善肿瘤特征，这可能会取代分子分析，在未来确认癌症后为治疗提供指导。然而，尚未有任何非侵入性技术在妊娠期得到验证。
如果怀疑有肿块，尤其是已知高风险基因突变，必须在分娩时或分娩后立即进行活检。超过 90% 的 dMMR EC 病例为子宫内膜样 [33,36]。在透明细胞 EC 中，只有 20% 被怀疑缺乏 MMR [33]。因此，即使有已知的 MSH2 突变和子宫肿块的超声证据，我们也不能预期妊娠期间会出现透明细胞癌。
除了基因改变外，高雌激素水平也容易诱发子宫内膜癌。肥胖、不孕、多囊卵巢综合征、无排卵周期等都可能导致子宫内膜癌 [28]。妊娠期糖尿病史也会使子宫内膜癌风险加倍 [37]。患者在前两次怀孕中被诊断出患有妊娠期糖尿病，并且 BMI 升高。现有的两种风险因素都有利于 I 型 EC，尤其是 dMMR 亚型，但不利于 II 型 EC [38,39]。患者仅表现出很少的 EC 风险因素，但它们甚至与诊断出的 II 型子宫内膜癌无关。
子宫内膜癌是妊娠期罕见的肿瘤。本病例表明，对于存在出血、肥胖、妊娠糖尿病等风险因素的患者，尤其是已证实存在突变的患者，应将子宫内膜癌作为子宫肌瘤样肿瘤的鉴别诊断。如果怀疑妊娠期间有异常肿块，应在分娩时获取组织学样本进行随访，以免进一步延误对可能的侵袭性癌症的诊断。然而，由于本病例报告有限，无法推断出诊断算法，因为妊娠期妇科恶性肿瘤很少见。
我们描述了一例妊娠第 27 周剖宫产期间通过获取可疑子宫肿块组织诊断出的透明细胞子宫内膜腺癌病例。这应该会提高人们的认识，将罕见的子宫内膜癌作为孕妇子宫肿块的鉴别诊断，尤其是存在出血或潜在遗传畸变等风险因素的孕妇。
数据和材料的可用性
由于这是一份病例报告，因此所有数据都是保密的，以保护患者的身份。所有作者都可以访问医疗记录。有关文献检索的信息可以向 F.W. 索取。
缩写
阿普伽评分
浓度-时间曲线下的目标面积
体重指数
厘米
计算机断层扫描
错配修复缺陷
子宫内膜癌
子宫内膜癌
克
分化良好，低级别
中度分化，中级
低分化，高级别
灰色的
肌肉注射
静脉
平方米
毫克
毫米
DNA错配修复系统
磁共振成像
微

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