恶性贫血与前列腺癌共存——涉及维生素 B12 调节前列腺癌生长和代谢的“自然实验”：病例报告
抽象的
本报告介绍了一名患有前列腺癌和严重维生素 B12 缺乏症的患者的临床和实验室病程，该患者正在接受密切观察以确认是否患上前列腺癌。报告介绍了维生素 B12 缺乏症的治疗和前列腺癌的自然病程之间可能存在的相互作用。
我们介绍一位 75 岁中国男性的病例，该患者患有前列腺癌和恶性贫血。他的血清维生素 B12 水平为 32 pg/ml（300-900 pg/ml），全转钴胺素为 0 pg/ml（>70 pg/ml）。在 10 个月的观察等待期间，格里森评分意外快速上升。在确诊恶性贫血后，开始注射维生素 B12 进行治疗。我们观察到开始 B12 治疗后，前列腺特异性抗原和前列腺酸性磷酸酶显著加速，前列腺特异性抗原倍增时间缩短。
我们提出，在格里森评分出现组织学进展之前（10 个月内 GS [3+2] = 5 至 GS [3+4] = 7）相对较短的观察等待期可能是全转钴胺“活性”维生素 B12 耗尽的结果。补充维生素 B12 与血清前列腺特异性抗原和前列腺酸性磷酸酶最初快速增加有关，随后趋于稳定。该患者代表了一项涉及维生素 B12 代谢的“自然实验”，并提出了一个问题：格里森评分的快速组织学进展是否与血清全转钴胺的缺失有关，而前列腺特异性抗原和前列腺酸性磷酸酶（细胞生长标志物）因维生素 B12 补充而加速。据我们所知，这是首次报道上皮恶性肿瘤与维生素 B12 代谢之间可能存在细胞动力学相互作用。
介绍
血清中 20% 的维生素 B12 与蛋白质结合形成全转钴胺 (holoTC，“活性” B12)，而 80% 与糖蛋白结合形成全触可林。以全触可林形式结合的 B12 在代谢上是惰性的，但占可测量的总血清 B12 的大部分。全转钴胺降低的最常见原因是与年龄有关的胃萎缩，伴有胃酸过少，导致蛋白结合 B12 吸收不良。患者很少出现典型的恶性贫血，无法分泌内因子。我们的实验室之前曾报告过新诊断的各种癌症类型（包括前列腺癌）患者全转钴胺水平降低的频率，并观察到大约 33% 的癌症患者（17/52）在治疗前全转钴胺不足 [1]。在同一项研究中，15 名前列腺癌患者中有 5 名全转钴胺素水平不足 [1]。维生素 B12 在 DNA 合成和通过 S-腺苷甲硫氨酸介导的单碳转移反应中起着关键作用。维生素 B12 不足可能导致 DNA 甲基化降低，这与组蛋白代谢干扰和基因突变有关 [2–4]。
恶性贫血 (PA) 与继发性恶性肿瘤的发病率增加有关，包括男性和女性的胃癌（标准化发病率 (SIR) = 2.9）、食道癌（SIR = 3.2）和胰腺癌（SIR = 1.7）；男性的髓性白血病（SIR = 1.8-5.2）；女性的多发性骨髓瘤（SIR = 2.5）[5]。据报道，继发性胃类癌的发病率也较高。诊断出恶性贫血后的第一年，胃癌风险最高（SIR = 7.4），但风险增加会持续一生。
在缺乏维生素 B12 的环境中，维生素 B12 可能会加速正常细胞和癌细胞的增殖，这一点在缺乏维生素 B12 的培养基中培养的 L1210 小鼠白血病细胞中 [6] 以及在临床中 [7] 均有发现。全血细胞减少症患者在缺乏维生素 B12 的情况下，肠外给予维生素 B12 可引起快速的造血反应。在此类患者中，相关的上皮细胞发育不良（支气管、食道、颊和颈部）会恢复正常 [8]。在一项针对 51 名支气管上皮化生患者的研究中，77% 的对照组患者病情保持稳定，而接受叶酸和维生素 B12 治疗的 90% 患者的上皮化生评分降低，表明上皮化生出现逆转 [9]。此外，Corsino 等人。在患有恶性贫血和慢性粒细胞白血病的患者中，证实了慢性粒细胞白血病细胞在接受维生素 B12 肠外补充治疗后表现出的动力学控制 [7]。他们在论文中将此描述为“一项自然实验”。
认识到维生素 B12 在发育不良和正常细胞及癌细胞动力学中的作用，我们密切监测了维生素 B12 替代疗法对患有前列腺癌和晚期维生素 B12 缺乏症的患者的潜在调节作用，该患者的临床观察过程非常短。
病例介绍
一名 75 岁的中国男性因前列腺特异性抗原 (PSA) = 4 去泌尿科医生处就诊，随后进行了芯针活检。诊断为临床 T1c、格里森评分 (GS) = [3+2] = 5 前列腺腺癌。六个芯针中有一个（长度的 5%）含有腺癌，六个芯针中有两个含有 III 级前列腺上皮内瘤变 (PIN)。患者选择除观察外不接受进一步治疗。不幸的是，在 2007 年 10 月 18 日进行前列腺活检时未获得基线全血细胞计数 (CBC)。2005 年 8 月 19 日记录的血红蛋白 (Hb) 水平为 13.7 g/dl，平均红细胞体积 (MCV) 为 99 fl。在接下来的 10 个月内，他没有出现泌尿系统不适；然而，重复的 PSA 测量显示病情迅速进展，PSA 从 4.0 增加到 16.7 ng/ml，前列腺特异性抗原倍增时间 (PSADT) 从 10.5 个月减少到 5.3 个月。
2008 年 8 月 23 日，患者的泌尿科医生再次对患者进行了前列腺活检，并注意到疾病从 T1c 进展到 T2b。活检显示 6 个样本中有 4 个呈 GS 阳性 = [3+4] = 7，25% 的提交材料含有癌症。
患者到我们诊所就诊，被发现患有贫血，但没有特别的疲倦症状。贫血检查显示血红蛋白为 7.5 g/dl，MCV 为 124 fl。瑞氏吉姆萨染色血涂片显示巨卵细胞增多、中性粒细胞过度分叶，以及单个六叶中性粒细胞。血清总 B12 水平为 32 pg/ml (= 300 pg/ml)，holoTC 为 0 pg/ml (>70 pg/ml)，血清甲基丙二酸 (MMA) 为 13,970 nM/l (87-318 nM/l)，总同型半胱氨酸 (tHcy) 为 108.8 μM/l (<12 μM/l)，网织红细胞计数下降至 9500 个细胞/μl (25,000-90,000 个细胞/μl)，结合珠蛋白 <6 mg/dl (43-212 mg/dl)。存在内因子阻断抗体。诊断为因推测的萎缩性胃炎和典型恶性贫血导致的 B12 缺乏症。根据血清铁/总铁结合能力 (TIBC)、TIBC 饱和度百分比、铁蛋白和红细胞锌原卟啉的正常水平，排除了缺铁的可能。血清叶酸为 17.4 ng/ml (=5)。通过阴性 Coomb 试验和正常肾功能（血清胱抑素-c 和血清肌酐正常）排除了其他贫血原因。甲状腺抗体研究以及血清促甲状腺激素 (TSH) 和游离 T4 均正常。没有神经系统发现，脚趾本体感觉和脚趾对 256 vps 音叉的振动感觉完好无损。除严重的恶性贫血外，还确认了前列腺癌的实验室、临床和组织学进展诊断。
所有 PSA 和前列腺酸性磷酸酶 (PAP) 测量均采用相同的内部 DPC Immulite® 测定法进行，灵敏度为 0.003 ng/ml，标准误差为 0.003 ng/ml，变异系数 (CV) <4%。患者开始皮下注射维生素 B12，每日注射 1000 μg 氰钴胺，同时定期测量甲基丙二酸、总同型半胱氨酸、网织红细胞计数、Hb、PSA、PSADT、PSA 速度 (PSAV) 和 PAP（表 1 和图 1 和 2）。患者未接受补充叶酸；然而，他每天口服 20mEq 氯化钾制剂，以防在服用维生素 B12 后细胞内钾发生转移。
图 1
前列腺特异性抗原测量。
图 2
以月为单位测量前列腺特异性抗原的倍增时间。
患者对维生素 B12 补充产生了血液学反应。补充维生素 B12 后，我们记录到血清 PSA 在短短 9 天内从 16.7 ng/ml 迅速增加到 22.9 ng/ml，PAP 从 1.5 ng/ml 增加到 2.3 ng/ml，并在开始补充维生素 B12 后 20 天最终增加到 3.2 ng/ml（<3.0 ng/ml）（表 1 和图 1、2、3 和 4）。开始补充维生素 B12 后 20 天，PSA 和 PAP 水平分别稳定在 21.1 ng/ml 和 3.2 ng/ml（表 1）。每天注射维生素 B12 34 天后，PSA 为 21.3 ng/ml，PAP 为 2.4 ng/ml（表 1）。值得注意的是，

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