二甲双胍和丁酸钠成功治疗对类固醇灌肠剂无效的慢性放射性直肠炎：一例病例报告
抽象的
放射性直肠炎 (RP) 是盆腔放射治疗的一个严重并发症。目前缺乏针对慢性 RP 的有效治疗方法。我们报告了一例通过二甲双胍和丁酸 (M-B) 灌肠剂和栓剂疗法成功治疗慢性 RP 的病例。
一名70岁的亚洲男性被诊断为双叶前列腺癌，接受了38次76 Gy的前列腺根治性放疗和6个月的雄激素剥夺治疗。尽管放疗后10个月内PSA最低值稳定在0.2 ng/mL，但他出现间歇性直肠出血，被诊断为慢性RP。尽管口服美沙拉嗪、美沙拉嗪灌肠剂和氢化可的松灌肠剂治疗了两个月，但症状仍然存在。转为每日2%二甲双胍和丁酸盐（M-B）灌肠剂一周后症状明显改善，随后以每日2.0% M-B栓剂维持治疗三周，直肠出血持续减少。内镜检查和活检显示治疗效果良好。
M-B灌肠剂和栓剂可能是治疗慢性RP的有效方法。
背景
前列腺癌、宫颈癌或直肠癌接受初次放射治疗后，慢性直肠毒性是一个值得关注的问题 [1,2]。直肠接受的放射剂量和照射体积越大，发生率越高 [3]，据报道，晚期 2 级直肠毒性发生率为 5% 至 21% [3,4,5]。Zimmermann 和 Feldmann 指出，目前尚无行之有效的晚期放射性直肠炎 (RP) 预防措施 [6]。皮质类固醇 [7]、硫糖铝 [8]、5-氨基水杨酸 [9,10] 等常用治疗方法的有效性尚无定论。丁酸盐是一种短链脂肪酸，主要由结肠中的厌氧菌从膳食纤维中产生，是结肠细胞的主要能量来源 [11]。尽管丁酸盐灌肠剂在治疗急性 RP 方面已取得成功 [12,13]，但其在慢性病例中的疗效尚不确定 [14,15]。慢性视网膜病变的发病机制主要涉及血管扩张 [16]。受二甲双胍在治疗糖尿病视网膜血管病变方面的成功启发，我们建议使用二甲双胍和丁酸盐 (M-B) 联合灌肠剂治疗慢性视网膜病变 [17,18]。本文介绍了一例对常规疗法有抵抗力的慢性视网膜病变患者，该患者随后对 M-B 灌肠剂疗法有反应。
病例介绍
一名 70 岁的亚洲男性出现间歇性直肠出血，持续 2 个月。他患有 2 型糖尿病和高血压，常规用药包括二甲双胍 500 毫克，每日两次，氨氯地平/缬沙坦 5/160 毫克，每日一次。此外，他有良性前列腺增生病史，PSA 水平升高至 11.9 ng/mL。他接受了二极管激光剜除术以治疗下尿路阻塞症状，经直肠针吸活检报告前列腺腺癌累及双叶。左侧 Gleason 评分为 4+3，右侧为 3+4，临床分期为 cT2cN0。他接受了为期六个月的戈舍瑞林注射雄激素剥夺疗法，随后接受 TomoTherapy（Accuray，美国加利福尼亚州桑尼维尔）的主要放射治疗，在接受一个月的新辅助激素治疗后，共分 38 次分次发射 76 Gy 的总剂量。他的 PSA 水平降至最低点 0.2 ng/mL，并在放疗后 10 个月内保持稳定，直到出现间歇性直肠出血。结肠镜检查显示粘膜变化提示 RP。最初采用口服美沙拉嗪、美沙拉嗪灌肠剂和氢化可的松灌肠剂进行保守治疗，持续了两个月，暂时缓解了症状，但直肠紧迫感和间歇性少量直肠出血持续存在。
生命体征平稳，体格检查除指检发现新鲜血液外，其余未见异常。实验室检查显示空腹血糖和糖化血红蛋白升高，符合糖尿病，而血红蛋白、白细胞计数、血小板和肝功能检查均在正常范围内。PSA 水平保持在 0.2 ng/mL。结肠镜检查显示直肠黏膜弥漫性血管扩张、水肿性水肿、直肠-乙状结肠交界处有小溃疡和出血，符合 RP（图 1）。活检显示黏膜表面糜烂，密集的炎性细胞浸润（图 2），证实了 2 级慢性 RP 的诊断。
图 1
诊断为慢性放射性直肠炎。直肠黏膜充血水肿，弥漫性血管扩张，为放射性直肠炎的特征。有小溃疡和活动性出血
图 2
治疗前组织病理学变化。粘膜表面糜烂。可见粘膜内有致密的炎症细胞浸润。（苏木精-伊红 (HE) 25X）
他接受了一种新型灌肠剂治疗，每天涂抹 2% M-B（二甲双胍和丁酸钠），每次灌肠治疗总共 60 毫升。M-B 栓剂含有 2.0% 二甲双胍和丁酸钠，涂有可可脂并制成 2.5 克栓剂。值得注意的是，在开始这种治疗后仅一周内，他的血便就得到了改善。他继续维持治疗三周，临床症状显着改善，直肠出血停止，仅残留轻微的直肠炎症状（1 级）。开始 M-B 灌肠治疗一个月后，他接受了内窥镜检查和活检。虽然没有观察到溃疡，但毛细血管扩张的密度保持不变；然而，直肠粘膜充血和血管增多的程度有所减少（图 3）。组织病理学分析显示炎症细胞浸润有所改善（图 4）。
图 3
治疗后一个月进行乙状结肠镜随访。随访乙状结肠镜检查显示病情有所改善，毛细血管扩张和红斑程度有所减轻。溃疡已愈合
图 4
治疗后的组织病理学变化。粘膜中的炎症细胞数量减少。（HE 25X）
讨论
我们介绍了医学文献中第一例使用 M-B 灌肠剂和栓剂疗法有效治疗慢性 RP 的病例。开始使用 M-B 灌肠剂一周内直肠出血迅速缓解，凸显了其通过非侵入性方法治疗这种棘手疾病的有效性。由于缺乏可靠的随机临床试验，慢性 RP 的治疗长期以来一直具有挑战性。许多常推荐的慢性 RP 医疗干预措施缺乏大规模研究的有力证据。对于对类固醇、美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、硫酸铝或丁酸灌肠剂等标准治疗无效的病例，美国结肠直肠外科医师协会指南建议考虑内镜氩离子凝固术 [19]。
从病理学角度来看，慢性 RP 的特征是放射诱导的血管异常与炎症交织在一起，称为放射相关性血管扩张。慢性 RP 治疗中使用的许多药物都具有抗炎特性。二甲双胍以其在伤口愈合和血管生成中的作用而闻名，它可激活 AMP 蛋白激酶并促进上皮屏障恢复 [20,21]。此外，丁酸对肠粘膜具有抗炎作用，通过刺激上皮细胞增殖促进组织修复和再生 [22]。M-B 协同作用可能有助于恢复慢性 RP 中的上皮稳态并使血管扩张正常化 [23]。
在炎症反应中，经典的 M1 巨噬细胞和替代激活的 M2 巨噬细胞都发挥着关键作用 [24]。M1 巨噬细胞驱动促炎反应，而 M2 巨噬细胞则有助于组织修复和抗炎功能 [25]。二甲双胍和丁酸通过减少 NO 或 IL-6 等促炎介质，从而促进 M2 极化，对 M1 巨噬细胞产生抗炎作用 [26,27]。一种假设认为 M-B 组合可能直接增强 M2 巨噬细胞极化，而另一种假设认为它可能间接阻止 M2 巨噬细胞衰老。辐射与加速 M2 巨噬细胞衰老有关，导致炎性细胞因子的分泌和组织炎症的持续 [28]。然而，M-B 阻止 M2 巨噬细胞衰老的具体机制需要进一步研究。
主动预防策略比被动预防策略在理论上更有前景。急性和晚期直肠毒性之间存在公认的相关性，这表明预防急性 RP 可能会减轻慢性 RP 的发病率 [29]。鉴于急性 RP 通常会自行缓解，在放疗期间和放疗后进行预防可能会避免慢性 RP 的发展。使用 M-B 栓剂进行预防可能是一种方便的灌肠剂替代品。有必要进行进一步研究以更深入地探索 M-B 栓剂。
结论
我们在此报告了首例使用 M-B 栓剂疗法缓解慢性 RP 的病例。M-B 的协同作用可能有助于使放射相关血管扩张正常化并防止 M2 巨噬细胞衰老。我们认为这些发现可能值得在多机构环境中进行正式临床试验的进一步研究。
数据和材料的可用性
本研究期间生成或分析的所有数据均包含在发表的文章中。
缩写
放射性直肠炎
二甲双胍和丁酸盐
参考
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