癫痫患者从氯硝西泮过渡到氯巴占的临床考虑：病例系列
抽象的
在治疗难治性癫痫时，许多临床医生对将接受氯硝西泮的患者转换为氯巴占的方法很感兴趣，以维持或提高癫痫发作控制，提高患者对整体药物治疗方案的耐受性，并提高患者及其家属的生活质量。然而，没有已发布的指南可以帮助临床医生成功安全地完成这一转变。
以下三个病例报告深入了解了从氯硝西泮到氯巴占的转变。第一个病例是一名 8 岁的白人男孩，3.5 岁起患有隐源性 Lennox-Gastaut 综合征，就诊时每天出现多次全身强直阵挛性、失神性、肌阵挛性和强直性癫痫发作。第二个病例是一名 25 岁的左撇子白人西班牙裔男性，患有中度智力障碍，从 1 岁起开始出现药物难治性癫痫，原因是结节性硬化症。他第一次被送到癫痫中心时，一直在接受左乙拉西坦、丙戊酸和氯硝西泮治疗，但报告称癫痫发作持续且频繁。第三病例是一名 69 岁的韩国女性，在 2009 年中风并随后出现右侧偏瘫之前一直很健康；结果，她的身体和社交活动减少，并在中风后约 4 个月第一次出现抽搐性癫痫。
从这些案例中，我们观察到，在替代治疗下，每毫克氯硝西泮的最终氯巴占剂量粗略估计可能至少增加 10 倍，对于许多患者来说可能接近 15 倍，对于少数患者则高达 20 倍。考虑和讨论 1,4- 和 1,5-苯二氮卓类药物的药代动力学、药理学和临床特性，可以解释这些转变为何以及如何成功。
介绍
自 1965 年 Henri Gastaut 领导的马赛研究小组报告称，地西泮成功用于治疗非惊厥性（主要为失神性）癫痫 [1] 及其在治疗癫痫持续状态中的应用 [2] 以来，苯二氮卓类药物一直被用于治疗癫痫发作。在此之前，地西泮和氯氮卓等苯二氮卓类药物主要被用作抗焦虑药和催眠药。尽管 Gastaut 有这样的观察结果，但地西泮用于治疗失神性癫痫并没有获得关注，因为 20 世纪 60 年代出现了琥珀酰亚胺类药物，如乙琥胺，它似乎比地西泮镇静作用较小，耐受性更好。随后，Henri Gastaut 发表文章称，氯硝西泮在治疗癫痫持续状态方面甚至比地西泮更有效 [3]。
经 Thomas Brown [4] 审核，美国食品药品管理局 (FDA) 首次批准氯硝西泮用于治疗以下类型的癫痫发作：失神症（典型小发作）、婴儿痉挛（婴儿肌阵挛、大规模痉挛、萨拉姆）、非典型失神症（非典型小发作）、运动不能症（静止性、张力减退性、跌倒发作）、“小运动”发作和“Lennox-Gastaut 综合征”（LGS），但不能用于治疗大发作、伴有复杂症状（例如精神运动性、颞叶性）的部分性癫痫或局灶性癫痫。最新版本的处方信息更加严格，指出“它可单独使用或作为辅助药物用于治疗 LGS（小发作变体）、运动不能症和肌阵挛性癫痫。对于失神发作 (petit mal) 且对琥珀酰亚胺类药物治疗无效的患者，氯硝西泮 (Klonopin™) 可能有用 [5]。”有趣的是，欧洲文献中描述的初步经验是基于使用静脉注射氯硝西泮，而这种药物在美国是买不到的。
2011 年 10 月，氯巴占 (Onfi™) 在美国获批用于辅助治疗 LGS 相关癫痫发作 [6]，在此之前，苯二氮卓类药物主要用作癫痫持续状态或急性反复性癫痫发作的急救药物。除了过度镇静的担忧外，长期使用苯二氮卓类药物还存在疗效维持的问题，因为可能会产生耐受性。FDA 氯硝西泮处方信息的适应症部分指出，“在一些研究中，多达 30% 的患者在服药后 3 个月内出现抗惊厥活性丧失。在某些情况下，调整剂量可能会重新建立疗效 [5]。”
此外，在各类抗惊厥药物中，苯二氮卓类药物尤其容易产生认知和行为不良反应 [7,8]。然而，氯巴占是一种 1,5-苯二氮卓类药物，其药理活性范围似乎与传统的 1,4-苯二氮卓类药物不同 [9,10]。事实上，最近的一项研究表明，氯巴占在 3 年内对 LGS 患者稳定剂量的疗效持续 [11]。
临床医生非常希望将部分接受氯硝西泮治疗的患者改用氯巴占，以维持或改善癫痫发作控制，同时提高患者的耐受性和生活质量。然而，没有已发布的指南可以帮助临床医生安全地成功完成这一转变。在本报告中，我们提供了三例关于这种治疗转变的病例报告，并在以下讨论中总结了已知的苯二氮卓类药物的药代动力学、药理学和临床方面，以成功解决这一问题。
病例陈述
病例 1 是一名 8 岁白人男孩，3.5 岁起开始出现隐源性 LGS。脑电图 (EEG) 显示弥漫性减慢，具有 LGS 典型的全身性慢棘波模式。他的磁共振成像 (MRI) 正常。就诊时，他每天都会经历多次全身性强直阵挛性 (GTC)、失神性、肌阵挛性和强直性癫痫发作。他之前服用过几种抗癫痫药物，包括左乙拉西坦（最大剂量未知）、拉莫三嗪（7mg/kg/天）、生酮饮食和迷走神经刺激（VNS，输出电流 2.5mA，开启时间：21 秒，关闭时间：0.8 分钟），但效果不佳。体格检查发现男孩很瘦弱，无法走路或说话，由于频繁的癫痫发作引起的跌倒，伤口愈合处多处擦伤。当将氯巴占添加到他的治疗方案中时，他无法使用唑尼沙胺（10mg/kg/天）、丙戊酸（42mg/kg/天，浓度 103μg/mL）、卢非酰胺（50mg/kg/天）和氯硝西泮 1.5mg 每日两次进行治疗。
氯巴占的初始剂量为每日 5 毫克（0.25 毫克/千克/天），每周增加 5 毫克，直至 4 周内达到每日两次 10 毫克（1 毫克/千克/天）。服用此剂量后，他不再出现强直和肌阵挛性癫痫发作，GTC 和失神性癫痫发作减少了 90% 以上。然而，他的父母报告说他嗜睡严重，每天清醒时间只有 6 小时。氯硝西泮的停药始于每周减少 0.5 毫克剂量，直至 6 周结束时完全停用氯硝西泮。随着氯硝西泮的停药，嗜睡症状得到缓解，他继续保持良好的癫痫控制。
随后，卢非酰胺停用，没有发生任何意外。氯巴占在开始用药两年后，剂量逐渐增加至每天两次 20 毫克（2 毫克/千克/天），以缓解反复发作的 GTC 癫痫，这种癫痫发作发生在 VNS 功能障碍的情况下。现在，在开始使用氯巴占三年后，他出现了罕见的肌阵挛性癫痫发作，并且能够独立行走、上学和与家人交流。
病例 2 是一名 25 岁的左撇子白人西班牙裔男性，患有中度智力障碍，1 岁时因结节性硬化症开始出现药物难治性癫痫。他的癫痫发作通常以突然身体僵硬 30 秒并伴有发作性哭叫开始，偶尔会出现强直阵挛性癫痫。癫痫发作频率随着时间的推移而增加，他经常每天发作三到四次。他之前曾接受过卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、拉莫三嗪和托吡酯治疗。大约 5 年前，他接受了迷走神经刺激器植入术，但癫痫发作仅略有改善。
当他首次到癫痫中心就诊时，他一直在接受左乙拉西坦、丙戊酸和氯硝西泮治疗，但报告称他有持续且频繁的癫痫发作。他的神经系统检查显示中度认知困难、言语不清和轻度右臂无力。此外，他的右手比左手小。他能够独自行走，但会以宽基站姿左右摇摆。他之前的脑电图显示弥漫性背景减慢，局部集中在左半球。发作间期癫痫样放电主要来自左额颞区，偶尔伴有来自右半球的急剧放电。他的脑部 MRI 显示双侧室管膜下结节和左顶叶跨套发育不良。初始头皮发作期脑电图显示在他最初身体僵硬期间发生了弥漫性双侧癫痫发作。然而，在强直-阵挛期进展之前，左半球的发作进展更明显。随后的颅内网格电极引导研究显示，癫痫发作呈弥漫性，但最严重发生在靠近横纹发育不良的左额叶和顶叶。
患者接受手术切除发育不良部位，但癫痫发作无明显改善，因患者癫痫发作频繁，开始使用氯巴占并逐渐替代氯硝西泮，如表1所示。
他的家人报告说，第 2 周他的癫痫发作情况明显改善，发作程度减轻且频率降低（减少了 80% 以上），且氯巴占没有产生明显不良反应。在接下来的 6 个月内，他的氯巴占剂量逐渐增加到每天两次，每次 15 毫克。他的癫痫发作频率进一步改善到每周一至两次。此外，在增加氯巴占剂量 1 个月后，他的左乙拉西坦剂量减少了 50%。他和他的家人对这种改善非常满意，并报告说他变得更加活跃了。
病例 3 是一名 69 岁的韩国女性，在 2009 年中风之前，她一直很健康，随后出现右侧偏瘫。中风后，她的身体和社交活动减少，中风后约 4 个月，她首次出现抽搐性癫痫发作。自第一次癫痫发作以来，她还出现平衡困难和右腿无力加剧，需要使用助行器和轮椅。她服用苯妥英，后来服用奥卡西平。由于不平衡，奥卡西平改为左乙拉西坦。在她随后的就诊中，她的朋友报告了明显的情绪变化和愤怒爆发，她逐渐从左乙拉西坦改为拉莫三嗪。她服用拉莫三嗪后没有复发癫痫。
然而，由于每天服用 100 毫克后头晕症状加重，拉莫三嗪改用丙戊酸。她的平衡问题有所改善，但出现了手部颤抖和反复癫痫发作，通常以嗅觉先兆、焦虑和精神错乱开始，通常持续 1 至 2 分钟。在她随后的门诊就诊中，她报告了另一次抽搐性癫痫发作，导致她摔倒在地。此外，她每周仍会经历两到三次癫痫发作。她的 MRI 扫描显示左额顶叶区域有大面积脑软化，脑电图显示左侧发作间期癫痫样放电，叠加在左半球背景减慢上。主要是为了解决她的焦虑症（有时可能与癫痫发作有关），她开始服用氯硝西泮（1 毫克/天）。虽然她的焦虑和癫痫发作有所改善，但她无法耐受氯硝西泮，经常在白天感到明显的嗜睡。接下来，按照表 2 所述，两周内逐渐用氯巴占替代氯硝西泮疗法。
服用 10mg/天的氯巴占后，她的认知能力明显改善，最初 3 个月内没有癫痫发作。随后，她报告每 2 个月出现一次先兆，因此决定继续服用氯巴占，不再增加剂量。她没​​有出现明显的不良反应，但在用药过渡的前 2 周内感到短暂嗜睡。她报告称平衡能力和癫痫控制情况明显改善。
讨论
这三例病例代表了从氯硝西泮到氯巴占的转变的不同模式。在第一种情况下，氯巴占剂量的增加和滴定先于氯硝西泮的停药。在第二和第三种情况下，氯硝西泮的停药是安全的，因为氯巴占的增加和滴定是同时进行的。每个病例都强调了从氯硝西泮换成氯巴占后癫痫发作控制得到改善以及不良反应减少。
1982 年发表的一项研究比较了氯巴占与地西泮、丙戊酸和苯巴比妥的临床前疗效和保护指数（PI = 50% 人群的毒性剂量/50% 人群的有效剂量），并得出结论，氯巴占在诱发癫痫的啮齿动物模型中表现更佳 [12]。一项关于抗焦虑性能和抗癫痫作用的研究证实，氯巴占与 10 种不同的 1,4-苯二氮卓类药物相比具有类似的优势，该研究通过啮齿动物的电击惊厥与镇静和肌肉松弛作用进行比较 [13]。然而，在点燃模型中，PI 的这种优势并不明显 [14]。
氯巴占在人类适应能力和反应时间方面优于地西泮的研究已有报道[15,16]。尼科尔森根据这些研究认为，地西泮及其羟基化代谢物（替马西泮、奥沙西泮和去甲地西泮）适合用作催眠药，而氯巴占可能是一种更好的日间抗焦虑药[16]。事实上，氯巴占及其代谢物 N-去甲基氯巴占在体外表达系统中与 γ-氨基丁酸 (GABA) 受体的结合表明，它们对含 α2 亚基的 GABA 受体复合物的结合亲和力明显高于含 α1 亚基的 GABA 受体复合物，而氯硝西泮没有观察到这种差异，因为氯硝西泮的 α2 和 α1 受体之间没有区别（图 1）[10]。许多证据表明，含有 α1 亚基的 GABA 受体介导镇静作用（如唑吡坦），而通过激活含有 α2 亚基的 GABA 受体可实现显著的抗惊厥活性 [9]。
图 1
（A）氯巴占、（B）N-去甲基氯巴占、（C）氯硝西泮和（D）唑吡坦在 GABAA 受体亚型中单独确定的 pKi 值分布。来自 Jensenet 等人 [10]。Ki，抑制常数。
对于耐受性的形成，与患有癫痫的人相比，不同物种和模型之间似乎存在差异。因此，在点燃杏仁核的大鼠中，对氯巴占的耐受性形成速度比对氯硝西泮的耐受性形成速度更快 [17]。在戊四唑或最大电击诱发的急性癫痫发作中，用地西泮、氯硝西泮或氯巴占长期治疗 28 天并在随后的 2 周内接受测试的大鼠表现出相似的耐受程度 [18]。
加拿大的一项前瞻性研究纳入了 115 名患有不同类型癫痫的儿童，这些儿童接受了氯巴占治疗，其中 79 名对氯巴占有反应，在 24 个月内至少产生了一定程度的耐受性 [19]。该研究还报告称，在 37 名对 1,4-苯二氮卓类药物（即硝西泮或氯硝西泮）没有反应的儿童中，有 25 名（68%）对 1,5-苯二氮卓类药物氯巴占有反应。此外，与 1,4-苯二氮卓类药物氯硝西泮和硝西泮相比，使用氯巴占似乎具有较小的神经毒性。加拿大的另一项研究涉及患有不同类型癫痫的成年患者，结果发现对氯巴占有持续反应的患者与产生耐受性的患者在癫痫持续时间和维持的氯巴占浓度方面有所不同 [20]。持续反应者的癫痫持续时间较短（平均 16.5 年对 24.5 年，p=0.015）并且达到的氯巴占浓度更高（0.50 对 0.22μM，p=0.017）。
一项人体研究随访了参与 II 期和 III 期 LGS 研究的患者，并进入了延长的开放标签期。在 74 名从基线到第 3 个月跌倒性癫痫发作减少至少 50% 的患者中，64 名 (86%) 的患者在长达 3 年的时间内以稳定的剂量维持了这种反应程度 [11]。在该研究中，对于一组可获得长达 5 年数据的患者，其平均氯巴占剂量为 0.97 毫克/千克/天，而第一年为 0.90 毫克/千克/天。美国患者 2 年的保留率接近 80% [11]。一项针对韩国首尔 LGS 儿童的单中心氯巴占研究也发现了类似的结果，该研究报告 2 年保留率为 80.2%，3 年保留率为 76.6% [21]。
从氯硝西泮换成氯巴占时，应考虑这些化合物的相关药代动力学和药效学因素。脑吸收的重要决定因素之一是相对亲脂性，通常通过辛醇与水的分配比来估计。通过这种体外测量，氯巴占的亲脂性远低于地西泮（氯巴占的比率为 9，而地西泮的比率为 309）。氯硝西泮的类似数据不易获得 [22,23]。然而，在使用中性流动相的反相高效液相色谱 (HPLC) 系统中，地西泮、氯硝西泮和氯巴占的保留时间分别为 31.4 分钟、14.9 分钟和 13.1 分钟，这表明氯硝西泮和氯巴占在这种亲脂性测量中相当相似​​。 N-去甲基氯巴占的保留

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付1元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付1元