膀胱透明细胞尿路上皮癌：病例报告及文献综述
抽象的
膀胱中出现透明细胞肿瘤并不罕见。透明细胞发育不良已被充分描述，其特征是局部移行粘膜被具有丰富透明细胞质、细胞核增大和颗粒状染色质模式的细胞所取代。透明细胞也可在透明细胞腺癌中看到，这种腺癌很少见，占已报告的膀胱癌的 0.5% 至 2.0%。在膀胱中发现的其他透明细胞肿瘤应在鉴别诊断中考虑，包括苗勒氏管肿瘤和转移性病变，例如肾细胞癌、透明细胞肉瘤和恶性黑色素瘤。透明细胞尿路上皮癌极其罕见，文献中仅描述了 9 例临床病例。
我们报告了一名 75 岁白人男性的病例，该患者出现间歇性血尿，经诊断患有膀胱肿瘤。膀胱前列腺切除标本的最终组织病理学检查显示，该标本为透明细胞型 pT3b、G3 尿路上皮癌（>90% 透明细胞）和格里森 3+3 级前列腺腺癌（评分=6）。膀胱肿瘤由具有严重细胞核异形性和丰富透明细胞质的恶性细胞片组成；未发现腺状或管状结构。肿瘤细胞在淀粉酶处理后呈过碘酸-希夫染色阳性和阴性；额外的粘胭脂红和油红 O 染色呈阴性。免疫组化染色显示肿瘤细胞对细胞角蛋白7 (CK7)、p63 (>80% 细胞核)、p53 (约30% 细胞核)、波形蛋白、E-钙粘蛋白、分化簇 (CD10) 和 Ki-67 (>70% 细胞核) 呈阳性。对细胞粘附分子 5.2 (CAM 5.2)、CD117、细胞角蛋白 20 (CK20)、人黑色素瘤黑 45 (HMB-45)、配对盒蛋白 (PAX 8)、胎盘碱性磷酸酶 (PLAP)、前列腺特异性抗原 (PSA)、肾细胞癌 (RCC)、癌抗原 25 (CA25)、白细胞共同抗原 (LC)、S-100 蛋白和尿斑蛋白 III 的染色均为阴性。
肿瘤标志物特征与透明细胞型尿路上皮癌相符。在鉴别诊断中，我们排除了其他可能的肿瘤类型，如伴有局部透明细胞分化的尿路上皮癌、透明细胞腺癌、苗勒氏管肿瘤和转移性疾病。
介绍
Young 和 Eble [1] 回顾了组织学上与典型尿路上皮癌不同的膀胱癌。这些肿瘤约占所有膀胱癌的 15%，分为四大类：尿路上皮癌的变异形式、鳞状细胞癌、腺癌和未分化癌 [1]。尿路上皮癌的变异形式包括鳞状和腺状分化，但这些只是局部改变，典型的尿路上皮癌可见于肿瘤的其他部位 [1]。
膀胱透明细胞肿瘤的发现并不罕见 [2]。透明细胞发育不良已被充分描述，其特征是局部移行黏膜被具有丰富透明细胞质、细胞核增大和颗粒状染色质模式的细胞所取代 [3]。透明细胞也可在透明细胞腺癌中看到，这种腺癌很罕见，占已报道的膀胱癌的 0.5% 至 2.0% [1]。由于透明细胞腺癌的组织学与女性生殖道透明细胞腺癌相似，因此将其命名为透明细胞腺癌 [1]。透明细胞尿路上皮癌极为罕见，文献中仅描述了 9 例临床病例 [2,4–7]。在鉴别诊断中需要考虑的其他膀胱透明细胞肿瘤是转移性病变，例如肾细胞癌或黑色素瘤。
我们报告一例男性患者，该患者因膀胱肿瘤接受根治性膀胱前列腺切除术，该肿瘤细胞呈圆形至多边形，细胞质丰富透明，深层浸润膀胱壁。我们讨论了该肿瘤的形态学特征、免疫组织化学和特殊染色模式，并回顾了有关透明细胞尿路上皮癌的文献。
病例介绍
我们的患者是一名 75 岁的白人男性，在膀胱镜检查前一个月有几天出现间歇性血尿。除此以外，他没有其他症状，否认有骨痛、黄疸、咯血或体重减轻。具有临床意义的是，他曾是一名吸烟者，21 年前戒烟，过去 16 年来一直在使用无烟烟草。他的转诊机构进行了膀胱镜检查，发现膀胱肿瘤，活检显示高级别尿路上皮癌，细胞广泛透明分化（>80%），严重坏死，广泛侵袭固有肌层。当时的超声检查显示膀胱肿块较大，没有膀胱外疾病的证据，右侧轻度肾积水提示其远端右侧输尿管阻塞。由于血清肌酐升高 1.6mg/dL，未尝试新辅助化疗。很快，我们医院就为患者实施了根治性膀胱前列腺切除术。随访期间，患者的肌酐水平持续升高，因此进一步推迟了以顺铂为基础的化疗。一年的随访后，患者没有出现疾病复发的迹象。
膀胱前列腺切除标本用10%缓冲福尔马林固定，切下前列腺单独处理。大体检查显示膀胱黏膜表面出现一个真菌感染和出血性肿块，大小为5.5×5.0×2.3cm，累及右侧下侧壁，右侧输尿管口几乎闭塞（图1）。膀胱肿瘤的代表性切片被包埋在石蜡中，切成5μm的薄片，并用苏木精-伊红染色。显微镜检查显示肿瘤由片状和结节状的圆形至多边形恶性细胞组成，细胞核增大，核仁明显，胞浆丰富透明（透明细胞分化>90%）（图2A、B）。未观察到腺体分化或钉状细胞。肿瘤通过膀胱固有肌层（逼尿肌）的全层侵入膀胱周围脂肪组织，接近膀胱周围浆膜表面 0.5 毫米以内（病理分期 pT3b）。存在大面积坏死，伴有明显的急性炎症。发现淋巴血管侵犯。邻近表面尿路上皮存在局灶性原位癌。该肿瘤的组织病理学与转诊机构之前的膀胱活检非常相似。
图 1
膀胱切除标本的宏观检查。大体检查显示一个大小为 5.5×5.0×2.3cm 的真菌性出血肿块，侵及右下侧壁，右输尿管口几乎闭塞（左）。肿瘤切片显示肿瘤已通过逼尿肌全层侵袭至膀胱周围脂肪组织（右）。
图 2
膀胱切除标本的苏木精和伊红染色。（A）可以看到透明细胞片穿过固有肌层侵入膀胱周围脂肪组织（10 倍物镜）。（B）在 40 倍物镜下可见圆形至多边形恶性细胞，具有严重的细胞核异形性、明显的核仁和丰富、清晰的细胞质。（C）这些细胞对过碘酸-希夫染色呈阳性，（D）经淀粉酶治疗后消失。（E-H）免疫过氧化物酶染色显示肿瘤细胞对 CK7 具有强阳性膜染色（E），对 p53 抗原的核染色约为 30%（F），对 p63 抗原的核染色 >80%（G），对 Ki-67 (MIB-1) 抗原的核染色 >70%（H）。图 B 至 H 在 40 倍物镜下。
前列腺显示多灶性和双侧前列腺腺癌，格里森分级 3+3（评分=6），最大尺寸为 6 毫米，涉及前列腺的不到 5%。前列腺腺癌局部扩散至左后手术切缘（长度 2 毫米）。为了表征膀胱肿瘤中恶性细胞的透明空泡细胞质的内容，进行了特殊的组织化学染色。肿瘤细胞对过碘酸-希夫 (PAS) 染色呈阳性，经淀粉酶 (PAS-D) 处理后消失（图 2C、D）。在福尔马林固定组织的冷冻切片上，细胞对粘胭脂红染色和油红 O 呈阴性。这种染色模式证实细胞含有多糖，例如糖原，而不是粘蛋白或脂肪。
使用以下标记物进行免疫组织化学染色：细胞角蛋白 (CK) 7、CK20、细胞粘附分子 (CAM) 5.2、p63、尿斑蛋白 III、波形蛋白、E-钙粘蛋白、p53、分化簇 (CD) 10、配对盒蛋白 (PAX) 8、肾细胞癌 (RCC)、CD117、胎盘碱性磷酸酶 (PLAP)、S-100 蛋白、人黑色素瘤黑 (HMB) 45、前列腺特异性抗原 (PSA)、癌抗原 125 (CA-125) 和 Ki-67。使用适当的阳性和阴性对照。肿瘤细胞对 CK7（图 2E）、p53（约 30% 为核，图 2F）、p63（>80% 为核，图 2G）、波形蛋白、E-钙粘蛋白（局灶性）、CD10（斑块状）和 Ki-67（>70% 为核，图 2H）呈阳性。肿瘤细胞对癌抗原 125、CAM 5.2、CD117、CK20、HMB-45、PAX 8、PLAP、前列腺特异性抗原、S-100 蛋白、尿斑块蛋白 III 和 RCC 呈阴性。此外，细胞对白细胞共同抗原呈阴性，这是转诊机构先前进行并报告的一项测试。该肿瘤标志物谱排除了苗勒氏管来源和其他组织来源的透明细胞癌，并且最能诊断原发性尿路上皮来源。免疫染色和组织化学染色结果详见表 1。
讨论
尿路上皮癌是泌尿道中最常见的肿瘤 [4]，最常见的变体具有腺状或鳞状分化 [1]。然而，除了之前报道的少数临床病例（如表 2 所列）外，人们对以透明细胞为主的尿路上皮癌知之甚少[5]。
虽然在其他方面都很典型的尿路上皮癌中出现透明细胞并不罕见 [3,4]，但本例中的肿瘤中透明细胞的数量远远超过尿路上皮癌的正常数量。据我们所知，迄今为止还没有研究表明透明细胞发育不良会发展为透明细胞尿路上皮癌 [3,4]。“事实上，与透明细胞发育不良相对常见的情况相比，透明细胞移行细胞癌的报道很少，因此这种情况不太可能发生，”Brasliset 等人表示。[4]
关于 PAS 染色，Braslis 及其同事同样报告了其中一例透明细胞尿路上皮癌中细胞质糖原呈密集和斑点状阳性（表 2）[4]。正常尿路上皮含有糖原，Kotliar 及其同事研究了尿路上皮癌对糖原的阳性反应 [6]。他们选择了 24 例随机尿路上皮癌，从低级别浅表乳头状肿瘤到高级别浸润性肿瘤 [6]。大约三分之二的肿瘤尽管细胞质不透明，但仍显示出不同程度的 PAS 阳性，这些阳性会随着淀粉酶消化 (PAS-D) 而消失。PAS/PAS-D 反应性的整体表观模式与肿瘤级别相关；一般而言，低级别浅表尿路上皮细胞癌往往具有更强的弥漫性染色，而低分化肿瘤往往具有阴性或局部阳性 [6]。
尿道中发现透明细胞癌通常意味着腺癌的诊断 [6]。透明细胞腺癌主要影响女性尿道，尽管它也可能发生在男性和膀胱中 [6]。这些腺癌的特征是小管、囊肿、乳头或透明细胞的弥漫片，其中含有丰富的透明富含糖原的细胞质 [1]。小管和囊肿内壁的肿瘤细胞可能呈立方形、钉状或扁平状，通常对 PAX 8 有较强的免疫染色 [1,8]。在一些病例中观察到印戒细胞类型，其特征是胞质内有大量大小不一的黏蛋白球，将细胞核移至细胞周围 [4]。相比之下，正如我们在病例中观察到的，透明细胞尿路上皮癌没有显示管腔形成或钉状细胞，并且是粘蛋白和 PAX8 阴性。