严重血友病患者小脑血肿，使用艾美西珠单抗预防治疗出现抑制剂：一例病例报告
抽象的
Emicizumab 是一种用于治疗血友病 A 患者的新型预防性药物。该药物用于减少使用抑制剂的血友病 A 患者的出血频率和严重出血的严重程度。然而，已报告了一些出血病例，需要更多有关其管理和预期结果的数据。
我们报告了一例患有严重血友病 A 的 4 岁沙特阿拉伯男孩的病例，该男孩出现创伤后脑出血。该患者具有高滴度抑制剂，正在接受艾美珠单抗预防治疗。入院时，他接受了氨甲环酸治疗（静脉注射 10 毫克，每 6 小时一次）和重组活化因子 VII 120 µg/kg，每 2 小时一次，共 2 天，然后每 4 小时一次，共 4 天。在随访中，患者没有表现出神经功能缺损的迹象。由于出血在前 2 天内得到控制，因此无需紧急神经外科干预。没有记录到血栓性后遗症或神经系统并发症，10 天内完全缓解。
该案例意味着低剂量重组活化因子 VII 可安全有效地用于接受艾美珠单抗预防的血友病 A 患者，以降低脑出血或另一次严重出血及其长期并发症的风险。
背景
血友病是一种罕见的先天性隐性X连锁疾病，由凝血因子缺乏引起。血友病A是最常见的类型，其特征是缺乏凝血因子VIII（FVIII）。根据世界血友病联盟的报告，沙特阿拉伯有1067名血友病患者，其中82％患有血友病A [1,2]。病情严重程度取决于因子VIII的耗竭程度[3]。重度血友病A患者受伤后可能会出血过多，并有自发性出血事件。反复出血可导致长期且危及生命的并发症，例如关节血肿和颅内出血[4]。
血友病治疗的挑战包括开发针对输注凝血因子的抑制剂或中和抗体 [5]。高抑制剂水平需要非传统的方法来治疗出血事件，例如旁路药物 [6]。活化凝血酶原复合物浓缩物和重组活化凝血因子 VII (rFVIIa) 是可用于预防或控制血友病引起出血的旁路药物 [7]。例如，emicizumab 是第一个获批用于治疗血友病 A 患者的人源化双特异性抗体。它通过将 FIXa 和 FX 结合在一起来取代 FVIII 产品的止血作用 [8]。HAVEN 1 和 2 研究表明，预防性 emicizumab 给药成功降低了已产生抑制剂的重度血友病 A 患者的出血发作频率 [9]。然而，emicizumab 对降低出血严重程度的影响仍不清楚。本研究旨在描述一名 4 岁男孩的病例，该男孩患有严重血友病 A 和高滴度抑制剂，在接受艾美珠单抗预防治疗后出现创伤后脑出血。
病例介绍
沙特阿拉伯一名 4 岁男孩在 15 个月大时被诊断患有血友病 A，最初表现为直接创伤后的牙龈出血。据报道有一级血亲关系；但没有出血性疾病家族史。自诊断以来，他每年经历三次以上的出血。他之前接受了多剂标准重组 FXIII，并检测到高滴度抑制剂，达到 167 BU/mL。由于父母依从性差，预防治疗被推迟，并且他经常错过重组Ⅷ因子 Fc 融合蛋白的剂量。此外，未启动免疫耐受诱导 (ITI)，因为它需要频繁注射，并且他的父母拒绝中心静脉注射程序或独立注射。因此，他接受了 4 周的皮下 Emicizumab 负荷剂量 1.5 mg/kg，然后每 4 周一次 6 mg/kg 的维持剂量。
患者因摔倒在湿地上而头部受伤，2 小时后被送至急诊室。他患有创伤后头痛和急性呕吐。抵达阿尔哈萨妇幼医院急诊室时，他意识清醒、注意力集中、激动，心率、血压、体温和呼吸频率等生命体征稳定。实验室检查显示，他的血红蛋白为 9.7 g/dL，血细胞比容为 30.7%，平均红细胞体积为 54 fL，网织红细胞计数为 1.1%，白细胞计数为 9.86×109/L。临床检查显示，没有关于反射、感觉、精神、认知、视觉、言语、步态或运动功能方面的神经系统缺陷。作为常规评估的一部分，患者接受了脑部计算机断层扫描 (CT) 扫描，结果显示左侧小脑后窝硬膜外血肿（图 1）。患者被收入重症监护室并接受密切监测，前 2 天接受 24 剂 rFVII（120 µg/kg），之后 4 天每天接受 6 剂，每 6 小时注射一次氨甲环酸（10 mg/kg）。2 天后重复脑部 CT 扫描，结果显示出血停止。因此，没有建议进行介入性神经外科手术。患者入院期间生命体征稳定，神经系统检查正常。患者 10 天后出院，身体状况良好，无神经系统并发症。出院一周后，医院的神经外科医生对患者进行了随访，以确保患者安心。
图 1
脑部普通轴向 CT 扫描显示左侧后颅窝/小脑硬膜外血肿轻度间歇性消退
讨论和结论
重度血友病 A 患者的特点是血浆 FVIII 凝血活性低于正常水平的 1%，发生自发性和严重出血的风险很高 [10]。大约 25–40% 的重度血友病 A 患者会产生针对 FVIII 的中和抗体（抑制剂），使他们对 FVIII 替代疗法产生抗药性 [5]。值得注意的是，年轻患者通常在接触 FVIII 替代疗法的前 20–40 天内就会产生抑制剂 [11]。此外，唯一被证明可以根除抑制剂的技术是 ITI，这对父母来说是一个艰难的决定，因为它需要定期注射 FVIII 浓缩物和侵入性导管插入术 [12]。
据估计，先天性血友病患者中颅内出血 (ICH) 的患病率在 3% 至 12% 之间。约有 5–10% 的重度血友病患者一生中会经历不止一次颅内出血 [13]。血友病儿童更容易遭受头部创伤，而治疗颅内出血所必需的因子替代治疗与抑制剂产生风险较高有关。据报道，有抑制剂的血友病患者应在症状出现后立即接受旁路药物治疗，并在颅内出血事件后继续接受这些药物治疗 [14]。由于颅内出血具有高风险和高死亡率，因此应在任何检查之前进行推定治疗，因为它是一种真正的医疗紧急情况 [15]。
皮下注射艾美西珠单抗可提供高生物利用度和持续的治疗谷血浆浓度。它的半衰期约为 30 天，因此每周可治疗一次 [16]。然而，艾美西珠单抗可提供足够的止血效果，以防止大多数血友病患者发生严重的自发性出血。人们一直认为，艾美西珠单抗并不能排除严重创伤引起的出血或有抑制剂患者的自发性出血；因此，接受艾美西珠单抗预防治疗的患者应被视为急性出血的高风险患者。即使艾美西珠单抗已建立基线止血效果，急性出血事件仍可能需要密切管理 [17]。
许多研究都强调了在旁路药物治疗中添加 emicizumab 的良好效果。一名来自智利的 10 岁男孩被诊断​​患有伴有抑制物的严重血友病 A。由于频繁出现突破性出血，他的正常日常活动受到极大限制。在接受 emicizumab 治疗之前，他正在接受重组 FVIIa 治疗，已经历过 18 次出血。经过一年的 emicizumab 预防治疗后，患者仅发生过一次出血（减少了 94.4%），疼痛控制得更好（视觉模拟量表上减了 5 分），血友病关节健康评分降低（从 39 分降至 19 分），在标准化 Haemo-QoL-kids 上生活质量 (QoL) 感知提高了 86%，与重组 FVIIa 间歇性治疗的费用相比，治疗费用降低了 70% [18]。Barget 等人的研究中纳入了 11 名患有严重血友病 A 和抑制物的儿童。在整个随访期间，没有患者出现关节积血或任何其他类型的自发性出血。对于不需要进一步治疗的患者，63.63% 的患者使用 Emicizumab 预防有效预防了出血。11 名患者中只有 4 人偶尔接受重组活化 FVII 治疗 [19]。这些发现支持了本病例的结果，即 Emicizumab 和重组治疗联合治疗的安全

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