质子束治疗后脊索瘤去分化：病例报告及文献综述
抽象的
脊索瘤是一种罕见的侵袭性骨肿瘤，可发生在神经轴的任何部位。目前已确定了三种主要组织学类型：常规型、软骨样型和去分化型。
我们报告了一例 8 岁白人女孩的病例，该女孩患有传统脊索瘤，接受手术切除和混合质子和光子束治疗，2.5 年后切除腔内复发，形态失分化。复发性肿瘤未表达 brachyury，这是一种最近发现的脊索组织特异性蛋白质。
由于放射治疗和去分化之间的时间间隔短、光子剂量低以及儿科患者中去分化颅底脊索瘤的罕见性，临床医生应注意质子束治疗后脊索瘤去分化的可能性。
背景
脊索瘤是一种罕见的局部侵袭性脊索骨肿瘤，发病率为 0.1 至 0.8/1,000,000 [1–3]。女性患脊索瘤的几率比男性低 40% [2,4]。肿瘤可出现在颅底、脊柱或骶区，但这些部位的相对发病率存在争议 [2,5]。虽然脊索瘤通常是老年人的肿瘤，但年轻人的肿瘤往往出现在颅底 [2,4,6]。此外，女性患者出现在颅底的可能性更大 [2,4]。脊索瘤诊断后的整体中位生存期约为 6 年，但与传统类型相比，具有软骨样组织学的肿瘤的中位生存期较高，而具有去分化组织学的肿瘤的中位生存期较低 [2,7]。
颅底脊索瘤通常通过手术切除，质子束治疗通常用于治疗残留肿瘤 [8,9]。据我们所知，我们报告了第一例颅底脊索瘤在质子束治疗后去分化的病例。病例的时间线如表 1 所示。
病例介绍
一名 8 岁的白人女孩，除其祖父患有皮肤癌外，没有皮肤癌家族史，2012 年 6 月，她主诉 4 周的压力样头痛，主要在枕后区，以及间歇性恶心和数次呕吐。体格检查发现她面部右侧和右上肢轻触觉减退。脑部磁共振成像 (MRI) 显示颅底有一个大的异质性肿块。怀疑是脊索瘤而不是软骨肉瘤，在经鼻内镜手术切除期间获取组织后，通过病理学证实了诊断。脊索瘤切除术后，在舌下管和颈静脉孔处的侧颅底留下了残留肿瘤。她被转诊到质子治疗中心，在那里接受了分次质子和光子束治疗：总计 77.4 Gy，质子治疗 33 次，每次 59.4 Gy（钴灰当量），光子治疗 10 次，每次 18 Gy。之后她又回到我们的护理下。预定的 MRI 显示术后第 2 年病变大小不断减小。然而，在手术切除后约 2.5 年，她出现了急性第 6 对脑神经麻痹。MRI 显示切除腔内有一个 3×1.5×4 厘米的肿块，信号变化疑似去分化。随后在乙状窦后开颅手术中进行的活检证实为高级别肉瘤。此后，她已完成 17 个周期的异环磷酰胺和依托泊苷治疗，并与长春新碱、阿霉素和环磷酰胺交替治疗，最后一轮治疗于 2016 年 4 月完成。她于 2016 年 4 月 26 日开始使用卡培他滨进行维持治疗。最近一次 MRI 检查是在她第二次手术后约 14 个月，显示肿瘤大小在间歇性轻微减小。
我们患者初次就诊时，进行过增强和不增强脑部 MRI 检查，结果显示一个大的异质性肿块从斜坡底部向颅内延伸，通过枕骨大孔延伸至 C1–C2。一小部分肿块位于鼻咽软组织 C1–C2 前方，并延伸至左侧舌下神经管。病变向后移位，导致脑桥和延髓移位。多条脑神经无法清晰显示，肿块占据右侧小脑延髓角，导致其移位或被包裹。病变 T1 信号与肌肉等信号（图 1a），部分区域仅有轻度增强（图 1b）。病变主要为非常明亮的 T2 信号（图 1c）。扩散受限，扩散加权成像明亮，表观扩散系数信号暗，表明细胞增多（图 1d、e）。
图 1
aT1 加权矢状磁共振成像显示病变与肌肉等信号，导致脑桥和延髓向后移位，并伴有小的鼻咽成分（箭头）。b 对比后轴向 T1 加权图像显示轻度增强（箭头）。c 轴向 T2 加权磁共振成像显示明亮信号（箭头）。d 扩散受限，伴有明亮的扩散加权成像信号（箭头）。e 扩散受限，伴有暗的表观扩散系数信号（箭头）
初次 MRI 检查以及手术和质子束治疗后 2.5 年的随访 MRI 显示局部复发。复发性肿瘤位于斜坡右侧，向上延伸至鞍背，向下延伸至枕骨髁水平。在 T2 加权图像上，该肿块的信号强度为中等到暗，与灰质等信号，而初次就诊时所见的类似脑脊液的 T2 高强度信号（图 2a）形成鲜明对比。此外，在随访中，与仅有轻度强化的初始病变相比，病变在 T1 加权成像上呈现出对比后强烈增强（图 2b）。
图 2
a 复发性肿瘤的轴向 T2 加权图像显示中等至暗、等强度至灰质信号强度（箭头）。b 轴向 T1 加权对比后图像显示强烈增强（箭头）
初始病变的活检显示为典型的脊索瘤组织学，具有多空泡细胞质的泡状细胞与排列成吻合索、簇和链状的上皮样细胞混合。有粘液样基质和偶尔的纤维隔膜（图 3）。未进行免疫组织化学染色，因为组织学提供了明确的诊断。
图 3
苏木精和伊红染色显示具有多空泡胞质（箭头）的典型泡状细胞与上皮样细胞混合。细胞核相对平淡，无明显多形性。放大倍数 40 倍
然而，我们患者第二次手术期间获得的复发肿瘤的苏木精和伊红染色显示出高级别间变性梭形细胞肿瘤。在低倍放大率下，有地图状坏死区域，没有可见的特定结构模式（图 4a）。在高倍图像中，细胞非常多形性，具有上皮样和梭形形状，并且存在有丝分裂图（图 4b）。免疫组织化学排除肌纤维母细胞瘤和纤维肉瘤、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤。波形蛋白呈阳性，与一般肉瘤一致。Ki-67 是一种在脊索瘤中通常非常低的增殖指数，但得分为 80%，表明细胞分裂迅速。上皮膜抗原 (EMA)、细胞角蛋白和短尾细胞为阴性，表明完全去分化。
图 4
a与第一次活检的组织不同，复发性肿瘤有明显的坏死区域（箭头；5 倍放大）。b在 40 倍放大率下可见有丝分裂图（圆圈）和核多形性。可见梭形细胞，但未发现泡状细胞
讨论
不到 5% 的脊索瘤诊断发生在 10 岁以下的儿童中 [2]。在儿童病例中，Borba 及其同事发现 5 岁以下和 5 岁以上儿童的病例在表现、肿瘤形态和预后方面存在明显差异 [10]。5 岁以下儿童常常有长束缺损 [11,12] 和颅内高压，并且肿瘤通常具有非典型形态，预后不良 [10]。5 岁以上儿童最常出现复视 [13-17] 和头痛 [13,18,19]，具有典型的肿瘤形态，因此存活时间更长 [10]。我们的患者是一名 8 岁女孩，出现头痛和恶心症状，被发现患有典型的斜坡脊索瘤，最初符合预期的疾病表现模式。然而，她的肿瘤的组织学和影像学外观在初次手术切除和放射治疗后 2.5 年发生了复发。
脊索瘤起源于脊索的胚胎残余，具有上皮-间质双重分化 [20]。尽管脊索瘤的分子发病机制尚不完全清楚，但已证实短尾既是脊索分化的调节因子，也是脊索瘤的标志。细胞遗传学研究表明，多条染色体上的突变与脊索瘤有关 [21]。传统脊索瘤的特征是大型多边形细胞，细胞质丰富，嗜酸性至嗜酸性，细胞核多变，偶尔有空泡（带泡细胞），排列成条索状和片状，位于粘液样基质中 [22,23]。软骨样脊索瘤的某些部位的基质类似于透明软骨，肿瘤细胞（有时是带泡细胞）在陷窝中生长 [22,23]。最后，去分化脊索瘤有恶性肉瘤细胞区域或已完全由恶性肉瘤细胞组成 [22,24]。先前报告显示 EMA 和细胞角蛋白可能丢失 [24,25]，但我们的病例是首次报告去分化肿瘤中没有短尾。此外，去分化速度比早期报告的常规放射治疗后完全去分化脊索瘤更快 [26,27]。
T1 加权 MRI 显示脊索瘤主要具有中间到暗信号 [28]。它们在 T2 加权 MRI 上通常为亮信号，但去分化脊索瘤则不然 [29]。弥散加权 MRI 将显示弥散受限，但由于颅底存在伪影，这可能难以在颅底肿瘤中解释 [30]。对比度增强是可变的 [31]。分子成像的进一步发展可能使确诊无需活检。就像免疫组织化学用于识别活检中的蛋白质一样，放射性标记的分子探针和靶向 MRI 对比剂在未来可能用于识别肿瘤中的独特蛋白质 [32]。颅底脊索瘤最常涉及斜坡的上半部分，并常延伸至斜坡的下半部分、后床突、海绵窦和枕骨髁 [30]。我们的病人首次来我们这里就诊时，肿瘤呈现出典型的 MRI 表现。然而，切除部位的复发肿瘤在 T2 加权图像上呈现中等至暗信号。
最近的研究表明，年轻患者的总体预后优于成年脊索瘤患者，尽管也有相互矛盾的发现[3,4,23,30]。手术切缘是无去分化脊索瘤患者的最重要预后指标，对于无禁忌症的患者，建议进行大体切除或减瘤手术[8]。然而，去分化脊索瘤对手术的反应较差，预后较差[8,33]。切除腔内的残留肿瘤对高剂量放射线反应最好，这给治疗斜坡肿瘤带来了困难，因为相邻结构至关重要且对放射线敏感[8]。质子束治疗用于输送高剂量的辐射（70 至 80 GyE），由于其布拉格峰尖锐，对非肿瘤组织的损伤比传统光子放射治疗要小[9,34]。然而，也有报道称，该疗法可引起视神经和颞叶放射性坏死、癫痫、下丘脑-垂体轴抑制和其他内分泌疾病等副作用 [8,34,35]。Hara 及其同事报道了唯一一例质子束治疗后肉瘤样转化病例，该病例发生在初次治疗 3 年后和第二次质子束治疗 1 年后 [36]。值得注意的是，一些作者将肉瘤样脊索瘤与去分化脊索瘤区分开来，前者保留了对细胞角蛋白的免疫反应性，而后者则没有 [24,37]。
结论
据我们所知，我们的患者病例是第一例蛋白质束治疗后去分化的脊索瘤报告。也有关于常规放射治疗后去分化的报道，尽管这些病例中的典型光子剂量是 18 Gy 的几倍，且疾病进展时间远远超过 2.5 年 [27,38,39]。本文报告的病例应提醒临床医生在质子束治疗后出现去分化的可能性，并及时对这种情况下复发的肿瘤进行组织学分析。在回顾 Borba 及其同事 1996 年文献综述 [10] 之后发表的 29 例病例时，我们没有发现任何其他儿童颅底脊索瘤去分化病例。这凸显了这种表现的特殊性，以及质子束治疗可能导致肿瘤去分化的可能性。
缩写
上皮膜抗原
磁共振成像
参考
杰马尔·A、西格尔·R、沃德·E、默里·T、徐·J、图恩·MJ。癌症统计，2007 年。CA Cancer J Clin。 2007；57：43-66。
文章PubMedGoogle Scholar
McMaster ML、Goldstein AM、Bromley CM、Ishibe N、Parry DM。脊索瘤：1973-1995 年美国发病率和生存模式。《癌症病因控制》。2001；12：1-11。
文章CASPubMedGoogle Scholar
Smoll NR、Gautschi OP、Radovanovic I、Schaller K、Weber DC。脊索瘤的发病率和相对存活率。癌症。20

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付1元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付1元