一名心脏移植受者感染了新出现的病毒株，并成功用利巴韦林治愈慢性戊型肝炎：病例报告
抽象的
在过去十年中，戊型肝炎感染已被认为是高收入国家的一个健康问题，戊型肝炎病毒基因型 3 在这些国家流行。这种感染通常是自限性的，但可能在免疫功能低下的患者中发展为慢性感染，尤其是在实体器官接受者中。如果这些患者或患有潜在肝病的患者感染戊型肝炎，他们可能会出现肝功能衰竭和肝硬化。戊型肝炎病毒偶尔会在血液制品中发现，并且已报告输血传播。我们介绍了瑞典第一例心脏移植接受者慢性戊型肝炎感染病例。
一名 63 岁的瑞典白人男子在心脏移植 6 个月后出现肝酶高度升高。聚合酶链反应显示慢性戊型肝炎感染，由瑞典和其他欧洲国家发现的感染有症状病例的病毒株引起。在移植期间，他接受了 17 名捐献者的血液制品，输血传播的可能性很高。在抗戊型肝炎病毒出现之前，戊型肝炎感染的唯一可检测标志物是戊型肝炎病毒核糖核酸，持续了 2 个多月。他成功地接受了利巴韦林治疗，免疫抑制减少。
我们的病人可能是通过受污染的血液制品感染的，随后发展为慢性感染，经治疗后痊愈。这凸显了评估免疫功能低下患者慢性戊型肝炎感染问题以及讨论血液制品筛查的必要性。建议使用基于聚合酶链反应的方法来诊断免疫功能低下患者的戊型肝炎感染。此外，需要了解感染病毒株，该病毒株可能比其他病毒株更具毒性。
介绍
戊型肝炎病毒 (HEV) 属于丙型肝炎病毒科，是一种无包膜的正链单链核糖核酸 (RNA) 病毒，其基因组长 7.2kb，编码三个开放阅读框 (ORF 1 至 3)。感染人类的 HEV 至少有四种不同的基因型 (gt)（gt 1 至 gt 4）。在过去十年中，HEV，尤其是 gt 3，已发现在许多发达国家流行，血清流行率研究表明这种感染比以前认为的更为常见 [1]。gt 3 感染的传播途径尚不完全清楚，但最常见的可能是人畜共患：通过未煮熟的肉类或与受感染的猪或其他动物直接接触进行粪口传播 [2]。也有报道称，该病毒可通过输血传播 [3–7]，因为目前尚未实施对血液制品的常规筛查。
在免疫功能正常的个体中，感染 HEV gt 3 通常是自限性的，并且没有症状，但患有潜在肝病的患者可能会出现肝功能衰竭 [2,8,9]。潜伏期通常为 2 至 6 周 [10]，在此期间，在症状出现前，可在血清和粪便中检测到 HEV RNA。病毒血症持续约 3 周，在急性自限性感染期间，可在粪便中再检测到 2 周的 HEV RNA [11]。通常在病毒血症出现后不久即可检测到抗 HEV 免疫球蛋白 (Ig) M 和 IgG [12]。然而，血清学分析对于免疫功能低下的患者并不可靠，因为他们的抗体反应通常会延迟或无法检测到。这类患者有成为慢性携带者的风险 [13–15]。据报道，实体器官接受者患慢性病的风险高达 60%，慢性肝炎可能导致肝硬化的快速发展[16,17]。
本研究介绍了一例慢性戊型肝炎 (HE) 感染病例，患者在接受心脏移植手术 21 天后，血清中检测到 HEV RNA。传播途径尚不清楚，但最有可能的是服用受污染的血液制品。对感染菌株进行了系统发育分析，并与感染有症状 HEV 感染者的菌株进行了比较。
病例介绍
一名 63 岁的瑞典白人男性因扩张型心肌病于 2012 年 7 月接受原位心脏移植手术。术前肝酶和胆红素均在正常范围内，但天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 略有升高；为正常上限的 1.3 倍。他的凝血酶原时间-国际标准化比率 (PT-INR) 升高，这与他接受华法林治疗房颤一致。丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒的病毒血清学检测呈阴性，并且他对甲型肝炎病毒具有免疫力。此外，他还具有抗巨细胞病毒 (CMV) 和 Epstein-Barr 病毒的抗体。
手术因出血过多而变得复杂，需要注射凝血因子、血浆和血小板。术后，他原有的肾功能不全和血小板减少症出现中度恶化。此外，胆红素和肝酶也出现短暂升高。维持性免疫抑制治疗包括他克莫司（目标 6 至 8μg/L）、依维莫司（目标 3 至 6μg/L）、霉酚酸酯 1g 每日两次和泼尼松龙 15mg 每日一次。手术后一个月，他出院时转氨酶正常。
在 6 个月的随访中，发现肝酶显著升高，回顾性分析发现术后 2 个月肝酶升高处于临界水平（图 1a）。腹部超声检查显示疑似肝血管瘤，但其他方面正常。超声心动图检查显示中度心包积液，无血流动力学损害，心脏功能正常。心内膜心肌活检未显示明显排斥反应。最初怀疑是药物引起的肝毒性，因为辛伐他汀剂量随时间增加，但停用该药对他的肝酶没有影响。自身免疫性肝炎的自身抗体、抗核抗体 (ANA)、平滑肌抗体 (SMA) 和抗线粒体抗体 (AMA) 均为阴性。他的乙肝或丙肝感染标志物未发生血清转化。血清中 CMV DNA 滴度较低，与轻微再激活相符，一周后的随访中未发现。
图 1
a肝酶、戊型肝炎病毒核糖核酸拷贝数和b抗戊型肝炎病毒抗体显示于心脏移植后几天。箭头表示开始利巴韦林治疗和剂量增加。丙氨酸氨基转移酶 (ALT; IU/mL)、戊型肝炎病毒 (HEV) 核糖核酸 (RNA; log10/mL)、免疫球蛋白 G (IgG) 抗戊型肝炎病毒阈值 1.0 和免疫球蛋白 M (IgM) 抗戊型肝炎病毒阈值 1.0
血清学检测对抗-HEV-IgM 和 IgG 抗体均有反应（recomWell HEV IgG/IgM 酶联免疫吸附试验，Mikrogen Diagnostik，德国），6 个月随访时通过定量聚合酶链式反应（PCR）[18]在血清中检测到 HEV RNA（1.6×107 拷贝/毫升）。回顾性调查显示，患者在手术前 2 个月和手术当天的抗-HEV 和 HEV RNA 均为阴性，但在移植后 3 周在第一个可用的血清样本中检测到了 HEV RNA（图 1a、b）。在那个时间点，HEV 血清学为阴性，尽管可检测到 HEV RNA，但在接下来的 9 周内仍然保持阴性。在下一个可用的血清样本中可检测到抗-HEV IgM 和 IgG，该样本是在手术后 26 周获得的（图 1b）。
手术六个月后，免疫抑制疗法减少，包括他克莫司（目标 3 至 6μg/L）、依维莫司（目标 3 至 6μg/L）、霉酚酸酯 0.5g 每日两次和泼尼松龙 7.5mg 每日。在诊断为 HEV 感染后，霉酚酸酯剂量进一步减少到 0.25g 每日两次，并开始以 800mg 每日剂量使用利巴韦林治疗。利巴韦林治疗导致肝酶迅速下降，经过 2 个月的治疗，他血清中的 HEV RNA 水平从 1.6×107 降至 63 拷贝/毫升（图 1）。随后他的痛风加重，通过将泼尼松龙剂量增加到 20mg 每日 3 天，然后再增加 10mg 3 天进行治疗。在此期间以及此后长达 9 周的时间里，HEV 复制重新激活，血清病毒载量增加至每毫升 2.3×104 拷贝。
利巴韦林治疗并发贫血，血红蛋白浓度从 13.6 降至 10.7g/dL，因此必须将剂量增加至每日 1200mg 的时间推迟 1 个月。在这种治疗剂量下，他在 1.5 个月内清除了 HEV 感染，并继续使用利巴韦林治疗 3 个月（即总治疗时间：800mg/天，持续 4.5 个月；1200mg/天，持续 4.5 个月），并实现了持续病毒学应答 (SVR)。1 年后进行的肝活检显示没有纤维化，只有轻微、不明显的炎症（根据 Batts-Ludwig 分类为 0 至 1 级）。
戊型肝炎是瑞典的法定传染病，应调查可能的感染途径。患者在哥德堡生活和工作，过去几年没有去过瑞典境外。他报告称，除鸟类外，他没有与猪或其他动物密切接触。住院期间，病房没有诊断出其他戊型肝炎感染病例。对心脏捐献者的血清进行了回顾性调查，发现其 HEV RNA 和抗 HEV IgG 和 IgM 均为阴性。在手术期间和手术后不久，患者接受了大量的血液衍生产品，包括血小板、凝血因子和血浆。凝血因子由一家制药公司生产，确保所有血液产品都经过测试，且混合样本中的 HEV RNA 为阴性。总共有 17 位不同捐献者的血小板、红细胞和血浆被注入患者体内。移植一年后，所有 17 位捐献者都被要求提供血清样本，以进行戊型肝炎标志物的血清学研究。 12名捐献者接受了捐献，其中1人血清中检测出抗HEV IgG，该捐献者的抗HEV IgG滴度较高，但血清中检测不到抗HEV IgM和HEV RNA，其余5名捐献者尽管多次努力，仍未提供血清样本。
为了获得 gt 和感染毒株来源的指示，对病毒基因组进行了扩增、测序和在 ORF1 聚合酶区进行系统发育分析，如前所述 [19]。基于获得的序列和从 GenBank 获得的 120 个 HEV 毒株的相应基因组区域构建的系统发育树表明，移植患者的感染病毒是属于 gt 3 的 HEV 毒株。该毒株位于由来自德国野猪的 HEV 毒株和过去 4 年中在荷兰、瑞典、德国和保加利亚有 HEV 感染临床表现的个体的 HEV 毒株形成的系统发育树的一个分支上（图 2）。
图 2
基于 233 种基因型 3 菌株的戊型肝炎病毒开放阅读框 1 的部分聚合酶区域的 337 个核苷酸的系统发育树。这些菌株分为两个主要组，分别称为 3I 和 3II。3II 中的分支由欧洲流行的菌株形成，包括本研究中描述的感染患者的菌株。每个分支的末端都给出了菌株的编号、来源和来自移植患者或其他宿主（如猪或野猪）的来源。BGBulgaria,DGermany,HTXheart graftpatient,ITItaly,KTXkidney graftpatient,LTXliver graftpatient,lungTXlung graftpatient,NLThe Dutch,SESweden。瑞典患者菌株用下划线表示，本病例报告中感染患者的菌株以粗体显示
讨论
本研究描述了一名心脏移植接受者的慢性 HEV 感染，该患者可能在移植时或术后住院期间感染。移植后 21 天或更早出现 HEV RNA，表明患者在手术时或手术前后感染。感染持续存在，血清中存在 HEV RNA，几个月后患者肝酶达到峰值或出现可检测的抗体反应。筛查调查未发现 HE，但在急性调查中发现，因为酶水平非常高，峰值为 1100IU/mL，与高病毒水平同时出现。他的丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平高于免疫功能低下患者的正常水平，正常水平低于 300IU/mL，即使其中一些患者的 ALT 值高达 1506IU/mL [20,21]。观察到的肝酶升高和血清转化的延迟与其他研究一致，这些研究显示 ALT 升高可能发生在检测到戊型肝炎病毒血症之前、同时或之后。
据报道，在实体器官接受者的血清中出现 HEV RNA 后 0 至 826 天内，血清中可检测到抗 HEV IgM 和 IgG，甚至可能完全没有血清转换 [22,23]。由于减少免疫抑制，并在必要时使用利巴韦林治疗，治愈率很高 [21]，因此对免疫抑制患者进行基于 PCR 的 HEV 检测的门槛应该很低。
移植后他克莫司的剂量有点高，这可能与霉酚酸酯的减少相结合，加剧了感染的发展。最近的一项研究表明，用高剂量他克莫司治疗时，体外 HEV 复制增加，而用霉酚酸治疗时则减少 [24]。此外，已经注意到霉酚酸酯的使用和感染清除之间存在显著关联 [22]。霉酚酸酯和利巴韦林一样，可抑制肌苷单磷酸脱氢酶。据报道，以他克莫司为基础的免疫抑制是实体器官接受者患慢性感染的两个独立相关风险因素之一 [17]。需要进一步研究以调查霉酚酸酯治疗是否可以降低实体器官接受者患慢性 HEV 感染的风险。
本研究中描述的感染的传播途径尚无法确定。可能发生了患者与患者之间的传播，以及移植前病房内食用受污染食品导致的感染。然而，在同一病房接受治疗的其他患者均未被诊断出
推荐商品
商家入驻
商品
123