血液系统恶性肿瘤脑病变：一例病例报告
抽象的
进行性多灶性白质脑病是一种罕见的中枢神经系统疾病，由潜伏的约翰·坎宁安病毒重新激活引起。单克隆抗体最近已成为发展进行性多灶性白质脑病的相关风险因素。
我们报告了一名 62 岁白人男性的病例，该患者于 2020 年 6 月因右同侧偏盲入院。磁共振成像结果首先被解释为颅内复发性淋巴瘤，因此进行了脑活检，但未发现肿瘤细胞。组织学样本仅显示大量巨噬细胞。由于神经系统症状恶化，患者再次引起我们的注意。第二次磁共振成像显示广泛的病变提示脱髓鞘过程。通过脑脊液聚合酶链反应检测检测到约翰坎宁安病毒 DNA（超过 900 万单位/μL）。患者接受了支持治疗，但结果不佳。
应进行多学科评估以对血液系统恶性肿瘤的脑病变进行鉴别诊断。当患者出现亚急性神经系统症状且影像学表现与此相符时，应怀疑患有进行性多灶性白质脑病，尤其是当患者接受免疫抑制或免疫调节药物治疗时。
背景
进行性多灶性白质脑病 (PML) 是一种罕见的中枢神经系统疾病，由潜伏的约翰·坎宁安 (JC) 病毒再激活引起。这是一种脱髓鞘过程，可能单独发生，或更常见的是广泛累及两个半球。该病临床预后不良；目前尚无有效治疗方法。它最初是 B 细胞淋巴增生性疾病 [1] 的结果；从 20 世纪 80 年代开始，获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 迅速成为 PML 最常见的诱因 [2]。在随后的几年中，PML 在患有自身免疫性疾病的患者中被报道，因此人们更加关注免疫抑制疗法 [3]。单克隆抗体被认为是 PML 发展的一个相对较新的诱因。除了癌症和脓毒症之外，脑病变还会增加死亡风险 [4,5]。
我们报告了一例 62 岁白人男性的棘手诊断：进行性多灶性白质脑病，该患者接受抗 CD20 单克隆抗体 (利妥昔单抗) 作为滤泡性非霍奇金淋巴瘤的维持治疗。
病例介绍
患者为白人男性，62岁，2020年6月入院。2010年确诊为滤泡性淋巴瘤，予R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松龙）治疗6个周期，获得完全缓解；2017年因病情复发，予R-苯达莫司汀化疗6个周期，之后仅用利妥昔单抗维持治疗2年，最后一次用药为2020年2月。临床及放射学随访结果阴性；维持治疗期间，患者出现泌尿道反复感染、牙龈炎及带状疱疹皮肤复发。
他因视力逐渐丧失而就医。他的药物治疗包括阿托伐他汀、氨氯地平和泮托拉唑。他无发热；生命体征在正常范围内。除右侧同向偏盲外，一般和神经系统体格检查结果均为阴性。脑部计算机断层扫描 (CT) 显示左侧颞后部和枕部区域皮质和皮质下不均匀低密度病变，无对比增强。磁共振成像 (MRI) 证实了左侧实质病变，由两部分组成：脑室周围病变显示不均匀信号（T1加权降低，T2加权序列增加）；以及更均匀的病变，涉及白质并具有强的T2加权和液体衰减反转恢复 (FLAIR) 高信号和T1低信号的特征。两个成分均存在扩散受限，尤其是在白质中，但未观察到钆增强。磁共振（MR）波谱显示N-乙酰天冬氨酸峰降低，胆碱峰升高，并出现乳酸双峰。
全身对比 CT 未记录血液学疾病活动，并确认了两个先前已知的淋巴结，一个是左腋窝淋巴结，一个是右纵隔食管旁淋巴结，大小稳定（分别为 16 × 10 和 11 × 6  毫米）。神经系统发现被解释为颅内复发性淋巴瘤的结果。因此，经过多学科评估后，计划进行脑活检。组织学样本显示大量巨噬细胞（CD68+、CD14+）掩盖了任何其他细胞，除了孤立的反应性星形胶质细胞和轻度血管周围 T 淋巴细胞浸润。没有明确区分肿瘤细胞。未对脑组织进行微生物学测试。
患者脑活检出院后，因视力恶化、精神错乱和精神运动迟缓再次入院。血液实验室检查无明显异常：外周血细胞计数正常，白细胞 4.61×109，血红蛋白轻度降低（13.9 g/dL）；C 反应蛋白 < 5 mg/L。电解质、肾功能、肝酶和凝血检查均正常。
再次进行脑部 MRI 检查（图 1、2），尤其在 FLAIR/T2 加权图像上，显示左侧颞顶枕部和三角区高信号病变明显增大，并从左半球延伸至右半球，穿过胼胝体。该病变还表现为血管源性水肿，皮质回有轻微占位效应。无明显对比增强；弥散加权成像 (DWI) 显示病变边缘弥散受限。尽管临床和影像学表现进展迅速，但没有明显的对比增强，最重要的是，先前组织学报告的反应不明确，排除了肿瘤病变扩大的假设；MRI 特征反而被认为提示炎症性脱髓鞘过程，最终怀疑为进行性多灶性白质脑病。因此，进行了诊断性腰椎穿刺。脑脊液看起来清澈无色。化学物理分析显示白细胞数为 10 个/μL（0.00–5.00），蛋白质水平轻度升高（白蛋白 0.350 g/L）；葡萄糖水平正常（脑脊液与血清之比 82%）。免疫球蛋白 G (IgG) 水平为 0.025 g/L，IgG 指数（Link 指数）为 0.66（< 0.7）。寡克隆带为阴性。新生隐球菌细菌镜检和显微镜检查阴性；分枝杆菌、单核细胞增生李斯特菌、伯氏疏螺旋体和弓形虫培养检查阴性；半乳甘露聚糖抗原缺失；针对爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV)、巨细胞病毒 (CMV)、单纯疱疹 1 和 2、HHV6、HHV7、HHV8、水痘-带状疱疹、麻疹、BK 病毒、腺病毒、肠道病毒、托斯卡纳病毒和风疹的聚合酶链反应呈阴性；病毒 JC 定量实时 PCR 呈阳性，检测到大量病毒基因组（9,548,473 单位/μL）。
图 1
A、B轴向和冠状流体衰减反转恢复；CT1加权；D施用钆后
Fig. 2
磁共振波谱
上述感染因子的脑脊液血清学检查结果为阴性。尽管离心后细胞数量较少，但 CFS 免疫表型的特征是淋巴细胞占 18.0%，主要为 T 细胞，没有任何 B 细胞群。
HIV Ag/Ab 血液血清学检测结果为阴性。2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 拭子检测结果为阴性。
医生给他服用了曲唑酮和米氮平进行支持治疗。治疗效果不佳：神经系统症状持续恶化，并逐渐失明、神志恍惚、定向障碍。最终他被转送到临终关怀医院接受姑息治疗（表 1）。
讨论
进行性多灶性白质脑病 (PML) 是一种罕见的脱髓鞘疾病。它是一种机会性少突胶质细胞感染，由约翰·坎宁安多瘤病毒的再激活引起，通常发生在免疫抑制患者中。它最初被描述为 B 细胞淋巴细胞增生性疾病的后果 [1]，并且经常影响异基因造血干细胞移植接受者 [6]；从 20 世纪 80 年代开始，随着 HIV 疫情的蔓延，艾滋病迅速成为 PML 最常见的诱因 [2]。在随后的几年中，在患有自身免疫性疾病的患者中也发现了 PML。单克隆抗体被认为是 PML 发展的一个相对较新的诱因 [3,7]：在接受那他珠单抗 [8]、利妥昔单抗和许多其他单克隆抗体治疗的患者中观察到了病例。在HIV阴性患者中，使用那他珠单抗和利妥昔单抗治疗的PML发病率分别为1/1000和1/32,000；这些发病率与HIV感染者中的发病率（1.3/1000）相似，但明显高于一般人群（1/200,000）[9]。
即使 PML 的确诊是基于组织病理学，如果临床和影像学表现与诊断相符，且其他疾病无法更好地解释，再加上脑脊液中 PCR 检测出 JC 病毒，也应考虑诊断 [10]。如果脑部病变提示脱髓鞘疾病，则应怀疑 PML。PML 通常是一种多灶性疾病。在患有血液系统恶性肿瘤的患者中，鉴别诊断具有挑战性，尤其是在单个区域信号改变的情况下。这些患者的检查需要多学科方法。影像学，尤其是 MRI，起着重要作用。MRI 发现，包括肿瘤病变（神经胶质瘤或淋巴瘤）、缺血和感染性病变，可帮助鉴别诊断 PML（表 2）。
如果病变不符合任何脑血管区域，并且最重要的是，如果在后续成像中病变明显扩大，则可以排除缺血。
在我们的病例中，影像学检查结果和患者病史极度提示肿瘤性疾病位于中枢神经系统 (CNS)。约 10-15% 的非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者中，系统性淋巴瘤继发中枢神经系统受累，发病率取决于组织学亚型：在侵袭性亚型中更常见，例如弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤 [11]；尽管如此，我们的患者患有滤泡性非霍奇金淋巴瘤，这种疾病很少在中枢神经系统中复发，最终明确组织学样本中未发现任何肿瘤细胞。
低级别胶质瘤是另一个有趣的选择，因为影像学表现为[轴内病变，T1 低信号，T2 和 FLAIR 高信号，无梯度回波 (GRE)]。然而，N-乙酰天冬氨酸 (NAA) 峰的光谱降低以及胆碱和乳酸峰的升高与这一假设不太一致（高浓度的 NAA、低水平的胆碱以及乳酸和脂质的缺失更为典型）[12]；此外，它生长得太快了。生长速度确实很快，类似于高级别胶质瘤，但没有病理性新生血管形成的证据，也没有坏死区域、出血或钙化，也没有明显的肿块效应或病灶周围水肿。同样，没有组织学证实。最后，由于全身 CT 上没有其他可检测到的肿瘤定位、没有独特的成像特征（例如对比增强、水肿或占位效应）并且没有组织学反馈，因此排除了转移。
一旦排除肿瘤病变，感染就成为首要假设，最终怀疑并如上所述调查 PML。中枢神经系统感染发生在相当一部分受血液系统疾病影响的免疫功能低下患者中。真菌和病毒机会性感染很常见，而细菌性中枢神经系统感染很少被诊断出来，通常发生在使用脑室内装置或神经外科手术后的患者中 [13]。如前所述，PML 是由 JC 病毒再激活引起的，在我们的病例中，发病机制归因于利妥昔单抗治疗。
利妥昔单抗是一种嵌合人/鼠 IgG1 抗 CD20 单克隆抗体。CD20 受体在正常和恶性 B 淋巴细胞上表达。利妥昔单抗给药

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