胸腺瘤化疗引起的肌无力危象，以机械通气为主要化疗手段治疗：病例报告及文献综述
抽象的
胸腺瘤是一种罕见的癌症，常与重症肌无力有关，重症肌无力是一种以肌肉易疲劳为特征的神经肌肉接头自身免疫性疾病。对于晚期非转移性胸腺瘤患者，可能需要进行原发性化疗以诱导肿瘤缩小并实现根治性切除。有传闻称，癌症化疗是胸腺上皮癌中重症肌无力恶化的诱发因素。有必要研究罕见的化疗相关肌无力危象病例，以了解在危及生命的呼吸衰竭情况下需要重症监护支持的临床情况。
我们报告了一例 18 岁白人女性病例，该女性患有晚期 Masaoka-Koga III 期 B2 型胸腺瘤和重症肌无力，接受吡啶斯的明、类固醇和静脉注射免疫球蛋白治疗，在开始环磷酰胺/阿霉素/顺铂主要化疗 2 小时后出现肌无力危象。由于严重的急性呼吸衰竭，需要紧急气管插管、机械通气和暂时（2 小时）停止化疗。考虑到多模式治疗方案的治愈目的，我们选择在患者继续使用机械通气的同时恢复主要化疗。24 小时后，呼吸功能恢复正常，成功摆脱呼吸支持，没有发生进一步的不良事件。 3 周后，开始血浆置换，肌无力症状改善，然后进行第二疗程化疗，第 6 周，证实肿瘤部分缓解，患者接受根治性手术 (R0)，然后在第 15-20 周分 28 次接受 50.4 Gy 巩固放射治疗。
本病例报告以及文献综述中仅有的四例病例强调，化疗可能会给患有胸腺瘤和重症肌无力的患者带来肌无力危象的风险。据我们所知，这是第一例报告的化疗引起的肌无力危象需要气管插管的患者在机械通气下继续化疗的病例。从本病例中得到的教训是，在选定的晚期胸腺瘤病例中，化疗期间肌无力的反常恶化不应被视为继续进行以治愈为目的的原发性化疗的绝对禁忌症。
背景
胸腺瘤是一种罕见的上皮癌，近一半的胸腺瘤患者与重症肌无力 (MG) 有关，重症肌无力是一种以肌肉易疲劳为特征的神经肌肉接头自身免疫性疾病。对于晚期胸腺瘤患者，主要化疗被视为标准治疗方法，目的是缩小肿瘤并促进根治性手术 [1]。虽然已知有几种药物会加重 MG，但有四份病例报告称癌症化疗是重症肌无力危象 (MC) 的诱发事件 [2,3,4,5,6]。本文介绍了一例晚期胸腺瘤患者，患者接受主要化疗后，急性发作 MC，需要气管插管和治疗性血浆置换 (PEX)，在机械通气期间尽早恢复抗癌治疗可带来相关益处。
病例介绍
一名 18 岁的白人女性，病史平平，因神经系统症状被送入急诊室。她出现吞咽困难、流鼻音、双侧眼睑下垂和骨骼肌无力，症状持续一个月。体检时发现肌肉易疲劳的体征，随后通过肌电图证实，与神经肌肉接头疾病一致。血液检查除乙酰胆碱受体抗体（43 nmol/l，如果 < 0.5 nmol/l 则为正常）外，其余均未发现异常。因此，根据美国重症肌无力基金会 (MGFA) 量表，诊断为 MG III 级 [7,8]。通过口服吡斯的明 60 mg（白天每 3 小时一次）、睡前口服吡斯的明缓释片 180 mg、口服泼尼松 25 mg（每日一次）以及静脉注射免疫球蛋白 0.4 g/kg（连续 5 天），症状部分消退至 II 级 MG。胸部计算机断层扫描 (CT) 显示 12 cm 的前纵隔肿块可疑为胸腺瘤，胸部磁共振成像证实前胸壁、肺实质和心包浸润。CT 引导下细针抽吸活检结果显示组织学诊断为 B2 胸腺瘤 [10]。由于患者年轻，排除了癌症家族史。体格检查未发现纵隔综合征和浅表淋巴结的征象。通过 18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 (18FDG-PET) 排除转移性疾病。患者影像学如图1所示。临床分期为cT3 cN0 cM0（Masaoka-Koga III）[11]。经过多学科团队讨论，肿瘤被定义为不可切除，患者接受主要化疗，每21天第1天静脉注射环磷酰胺500 mg/m2、阿霉素50 mg/m2和顺铂50 mg/m2（CAP方案）[12]。由于存在加重重症肌无力的潜在风险，因此未计划对化疗引起的中性粒细胞减少症进行主要预防，且没有证据表明在不稳定型重症肌无力患者中使用粒细胞集落刺激因子的安全性[13]。与取卵相比，使用促性腺激素释放激素类似物亮丙瑞林进行卵巢保留是首选，以加快化疗的开始时间[14]。标准预处理为静脉注射昂丹司琼 8 mg、地塞米松 8 mg 和生理盐水[15]。
图 1
患者影像。a左胸部X光片显示纵隔肿大（见箭头）。b胸部计算机断层扫描显示纵隔肿块（见箭头）。c18PET-FDG限制了纵隔对放射性示踪剂的摄取
在开始第一疗程化疗并注射阿霉素后两小时，患者突然出现急性呼吸困难，并伴有严重呼吸衰竭（室内空气中氧饱和度 75%），氧疗和静脉注射 500 mg 氢化可的松和 10 mg 氯苯那敏无效 [16]。体格检查未发现支气管痉挛，肺泡呼吸音减弱。由于临床状况不稳定，出现急性呼吸性酸中毒（pH 7.21，二氧化碳分压 88 mmHg），需要在重症监护病房 (ICU) 进行气管插管和机械通气。紧急胸部 CT 扫描排除了急性心肺事件。诊断为危及生命的 MGFA V 类 MC，很可能是由化疗引发的，因此根据不良事件通用术语标准 5.0 版 (CTCAE v5.0) 归类为 4 级 [8,17]。化疗暂停 2 小时，然后考虑到其治愈目的并征得家属同意，恢复化疗并在机械通气下全面实施。24 小时后，MC 缓解并脱离机械通气后，患者拔管并继续接受 MG 治疗，同时每三天开始一次 PEX 以控制 MG 并防止新的危机（通过用 5% 人血白蛋白替换 1 体积血浆）[18]。第 2 周，由于 CTCAE v5.0 3 级发热性中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数 60/mm3 和体温 38.4 °C），患者成功接受经验性哌拉西林/他唑巴坦 4 g/0.5 g 静脉注射，每 6 小时一次，直至康复 [19]。
完成第二疗程 CAP 化疗并间断 PEX 以控制症状后，第 6 周的放射学评估根据实体肿瘤疗效评价标准 1.1 版 (RECIST 1.1) 记录了客观部分缓解，肿瘤缩小 33%（最大直径 8 cm 比 12 cm）[20]。这使我们能够进行根治性（R0）扩大胸腺切除术、左上肺叶切除术和心包次全切除术，组织学诊断为 Masaoka-Koga III 期 B2 型 [10,11]。患者的组织学见图 2。由于术后出血，患者需要早期再次探查纵隔和胸腔；术后左侧声带麻痹导致持续性低音。图 3 显示了基线和手术后的 CT 成像对比。按照 Masaoka-Koga III 期的建议，术后 15-20 周进行 28 次 50.4 Gy 放射治疗 [1]。在术后 6 个月的最后一次随访中，患者完全缓解，MGFA I 级 MG 和轻度持续性低声症逐渐改善 [8]。尽管心理负担很大，但患者的适应力和高优先级治疗目标是成功应对的基础。
图 2
患者组织学。a 按照 WHO 分类对胸腺瘤 B2 进行苏木精和伊红 (H&E；×40 视图) 染色的切片。b 相同组织学切片，×100 视图
图 3
基线和手术后胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描。a胸部 CT 扫描显示基线时有胸腺瘤。b术后胸部 CT 扫描无残留疾病
讨论和结论
根据世界卫生组织 (WHO) 的数据，胸腺瘤是胸腺上皮肿瘤中最常见的一种（66.3%），通常表现为局部侵袭，很少表现为转移性疾病 [10,21]。总体而言，胸腺上皮肿瘤的发病率为每 100,000 名高危人群中 0.13-0.32 例，在年轻成人中非常罕见 [22,23]。据我们所知，欧洲最大规模的关于儿童胸腺肿瘤（< 18 岁）的回顾性研究在 12 年期间仅发现了 36 例病例，证实了儿童和青少年中胸腺癌极为罕见 [24]。因此，本文报告的临床病例必须被视为早发性胸腺瘤的特殊表现（图 4）。
图 4
按组织学类型划分的胸腺癌年龄别发病率。SEER*Stat 数据库：NPCR [国家癌症登记计划] 和 SEER [监测、流行病学和最终结果] 发病率 - 美国癌症统计公共使用数据库，2017 年 11 月提交（2001-2015 年）。绿色条突出显示报告的患者年龄区间（15-19 岁）
与胸腺瘤一样，MG 极为罕见（每 100,000 人年有 0.17-2.13 人）[25]；然而，多达 30% 的胸腺瘤患者会患上该病 [26]。胸腺瘤与 MG 的关联与肿瘤内成熟 T 细胞的生成有关，尽管其致病机制尚不清楚 [27]。研究发现，MG 最常与 B 型胸腺瘤有关，并且预后良好，因为神经肌肉症状有助于更早发现肿瘤，从而减少诊断时的晚期程度。然而，伴随的 MG 也应被视为不良风险因素，因为它会干扰癌症治疗，许多药物会使病情恶化，并且在部分患者中，它在胸腺切除术后达到最大严重程度 [28]。
这里报告的病例，以及表 1[3,4,5,6] 中已发表和总结的病例，强调化疗是胸腺瘤和 MG 患者 MC 的现实触发事件。所有病例中的暂时关联都表明存在因果关系，并且可能会妨碍继续化疗，而化疗是多模式治疗的关键要素，适用于不适合进行根治性手术的病例 [1]。没有生物标志物可以证明这种关系，临床发现对于 MC 的诊断至关重要。在长期呼吸衰竭的情况下，其他鉴别诊断（例如对癌症化疗的输液反应）不太可能出现。在这里，需要采取多学科方法，并让神经科医生参与医疗，让血液学家参与正确安排 PEX 疗程，以避免血浆药物置换。值得注意的是，我们在化疗结束后等待了 72 小时才开始 PEX，以便根据药物的半衰期保持药物疗效。
据我们所知，这是第一例报告的尽管由于化疗引起的肌无力需要机械通

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