心脏磁共振成像-18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描显示不确定/阴性心脏结节病：两例病例报告和文献综述
抽象的
结节病是一种免疫失调的炎症性疾病，其特征是非干酪性肉芽肿，可影响任何器官。心脏结节病是一种未被充分认识的疾病，其表现形式不均一，可能独立发生或与任何严重程度的全身性疾病同时发生。由于心内膜心肌活检具有高并发症风险，因此诊断心脏结节病仍存在困难。目前有几种诊断算法依赖于组织病理学或临床和放射学测量。迄今为止，心脏结节病的主要诊断成像方式是钆增强心脏磁共振成像。
我们报告了两例成年患者的病例：病例 1 是一名 50 岁的白人男性，表现为严重充血性心力衰竭；病例 2 是一名 37 岁的白人女性，表现为完全性心脏传导阻滞。两名患者均有未经治疗的肺结节病史。心脏磁共振成像未显示任何患者有结节病的证据，并且都进行了 18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描，结果高度提示为心脏结节病。两名患者均通过口服泼尼松和甲氨蝶呤进行全身免疫抑制，随后通过临床和核医学成像措施得到改善。
目前的共识指南建议所有患有结节病的患者都接受隐匿性心脏疾病筛查，包括详细询问病史和检查、心电图和经胸超声心动图。如果发现任何异常，应进行高级心脏成像。虽然心脏磁共振成像可以识别大多数心脏结节病，但可能无法检测到早期疾病。这些病例表明，如果临床怀疑程度仍然很高，则有必要在不确定或正常的心脏磁共振成像后进行 18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描。未确诊和未治疗的心脏结节病有很高的发病率和死亡率，但早期发现可以促进改变疾病的免疫抑制和心脏特异性干预。
背景
结节病是一种病因不明的多系统肉芽肿性疾病，最早的描述可追溯到 1869 年 [1]。目前的病理生理模型表明，在遗传易感宿主中，结节病对未知抗原产生了异常免疫反应 [2,3]。结节病在白种人中的终生患病率为 4-40/100,000，在非裔美国人等其他人种群体中患病率最高可达 3 倍 [4]。结节病可影响任何器官系统，但最常影响淋巴结和肺，并且不会危及生命。非干酪性、非坏死性肉芽肿是组织学标志；然而，慢性疾病可能导致纤维化。
与全身性或肺部结节病不同，心脏结节病 (CS) 可能表现为急性，预后较差，死亡率较高，这主要与心源性猝死风险增加有关 [5]。此外，人们对该病的认识还远远不够。尽管研究表明 2%-7% 的结节病患者确诊为 CS [6]，但尸检研究表明高达 25% 的患者 [7,8] 有心脏受累，其中一半以上在死亡时临床表现隐匿 [4,9]。旨在检测结节病患者中无症状 CS 的影像学研究表明高达 55% 的患者受累（总结于 [10]）。由于缺乏标准化的诊断标准，因此无法准确估计 CS 的患病率。CS 患病率存在种族差异，68% 的日本结节病患者患有 CS，但白人结节病患者中为 14% [11,12]。肉瘤样肉芽肿最常见于心肌，但也可发生在心内膜和心包中。常见受影响部位包括室间隔基底、左心室 (LV) 游离壁、乳头肌和右心室 [6]。重要的是，CS 占美国人口中肉瘤样死亡的很大一部分（10% 至 25%）[9]，在日本人口中甚至更高（50%）[7,11]，这凸显了早期发现和干预的必要性 [6]。
CS 的临床表现多种多样，包括无症状、晕厥前期、晕厥、心房心律失常、心室功能障碍（包括充血性心力衰竭 (CCF)）和心源性猝死。在一项对 42 名 CS 患者的研究中，最常见的症状是心房-心室 (AV) 传导阻滞 (50%)、左心室心力衰竭 (40%)、晕厥 (31%) 和心悸 (17%) [13]。传导异常和心室功能障碍的潜在机制与肉芽肿性炎症直接相关 [9,14]。高达 65% 的 CS 发生时没有任何 CS 以外的证据 [15]。
目前，美国胸科学会和欧洲呼吸学会指南建议每年对任何患有结节病的患者进行无症状 CS 筛查。这至少应包括有针对性的心血管病史和检查、12 导联心电图 (ECG) 和经胸超声心动图 (TTE) [10]。动态心电图监测也可能有用。这些筛查变量中的任何一个异常对于 CS 诊断的敏感性为 100%，特异性为 87% [12]。50% 的结节病患者可检测到心电图异常，可能包括：两个或多个导联中的病理性 Q 波；QRS 复合波碎裂；完全、左或右束支传导阻滞；持续性二度或三度房室结传导阻滞；以及持续性或非持续性室性心动过速 (VT)。TTE 的价值主要在于其阴性预测值，因为它对检测 CS 的敏感性为 25%，特异性为 95% [10]。虽然 TTE 无法检测出浸润性疾病，但它可以识别左心室射血分数 (LVEF) 受损、局部壁运动异常、左心室壁增厚或基底变薄和/或动脉瘤形成。心律学会 (HRS) 专家共识声明建议，如果上述任何一项出现异常，则进行心脏成像，包括心脏磁共振成像 (CMR) 或 18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描 (FDG-PET) [10]。
目前尚无经过验证的生物标志物可用于筛查 CS，虽然血管紧张素转换酶 (ACE)、溶菌酶、高敏肌钙蛋白、脑钠肽 (BNP) 和尿钙在 CS 患者中都可能升高，但每种指标的诊断敏感性仍然很低 [15,16,17]。
CMR 将出色的空间分辨率与心肌特征相结合，是迄今为止识别 CS 的主要成像方式。检测到与冠状动脉分布不一致的延迟增强可确定存在与 CS 相关的疤痕组织 [18]。CMR 还可以在 T2 加权图像上检测心肌水肿，并且还具有检测其他浸润性心脏疾病（如果存在）的额外优势。CMR 对检测 CS 具有相对较高的敏感性（76% 至 100%）和特异性（78% 至 92%）[19,20,21]，但对于某些植入式心脏装置的患者无法进行。CMR 上延迟增强的存在和程度与 LV 功能标志物呈负相关 [22,23]，并且与心脏事件的风险比 (HR) 33.9 和致死事件的风险比 (HR) 31.6 相关 [24,25,26]。重要的是，CMR 延迟增强的程度与免疫抑制反应呈负相关，可能是因为纤维化组织对治疗的适应性较差 [26]。因此，像 FDG-PET 这样能够检测早期疾病和治疗反应的检查方式将具有显著优势。
由于缺乏随机对照试验的前瞻性证据，目前尚无广泛接受的 CS 标准诊断标准 [21]。不推荐将心内膜心肌活检作为诊断的标准治疗方法，因为这种活检由于疾病的不均匀性而具有较低的敏感性（25%），并且有严重并发症的风险 [27,28]；然而，图像引导活检可能会提高其检出率。
两种常用的算法是日本厚生劳动省 (JMHW) 2007 标准（见表 1[29]）和 HRS 2014 专家共识声明（见表 2[10]），它们与 2014 年更新的世界结节病和其他肉芽肿病协会 (WASOG) 标准密切相关 [30]。JMHW 标准和 HRS 共识声明相似，因为它们都概述了诊断 CS 的两种途径。第一种是从心肌组织进行组织学诊断，显示非干酪性肉芽肿和阴性生物染色。第二种途径涉及对可能的 CS 的临床诊断，并且必须满足几个标准（见表 1 和 2）。HRS 共识声明是较新的算法，由于纳入了以下附加标准，因此被认为具有更高的灵敏度：类固醇或免疫抑制反应性心肌病或心脏传导阻滞，以及心脏 FDG-PET 上的斑块状摄取。这两种算法尚未在临床研究中进行比较 [21]。
我们在此报告了两例成年患者：一例表现为严重 CCF，一例表现为完全性心脏传导阻滞 (CHB)。两名患者均有未经治疗的肺结节病史。CMR 未显示任何患者有结节病的证据，并且两人都接受了 FDG-PET 扫描，这有助于诊断 CS。这些病例说明了由于表现形式多样且缺乏统一的诊断标准，诊断 CS 非常困难。它们还强调了 FDG-PET 在 CMR 不确定或阴性但临床怀疑疾病仍然很高的患者中诊断 CS 的实用性。
病例陈述
一名 50 岁的白人男性，有 3 个月的呼吸困难和胸膜性胸痛病史，使用治疗社区获得性肺炎的抗生素无效。他的病史包括 2 年前诊断出的肺结节病，当时胸部 X 光 (CXR) 偶然发现了肺门周围淋巴结肿大。通过支气管内超声 (EBUS) 和活检证实的肉芽肿性炎症进行了组织学诊断。结节病最初未接受治疗。他报告有 2 年的致残性疲劳，并且 1 年前还发生过一次晕厥，当时他从长时间的仰卧姿势突然站起来。他在急诊室接受了评估，记录的神经系统检查正常。心电图显示窦性心律，伴有室性异位搏动。他出院回家，临时诊断为直立性低血压。当前就诊时，他无发热，血流动力学稳定，吸入室内空气时的动脉血氧饱和度 (SaO2) 为 95%，呼吸频率为 26 次/分钟。胸部听诊显示双侧空气进入减少，伴有吸气性捻发音。胸片显示心脏扩大，双侧胸腔积液和符合肺水肿的网状结节影。心电图显示窦性心律，伴有频繁的室性异位搏动和室性二联律，未检测到房室结阻滞。床边 TTE 显示 LVEF 较差，为 10% 至 15%（正常范围为 55% 至 70%），少量心包积液，室间隔基底无变薄。血液检查基本无异常，全血细胞计数、肾功能和肝功能检查、空腹血糖水平 (BSL) 和电解质均在正常范围内。高敏肌钙蛋白轻度升高至 18 ng/L（参考范围 RR < 14 ng/L），C 反应蛋白 (CRP) 轻度升高至 5.1 mg/L（RR < 5 mg/L）；随后 BNP 的 N 端激素原也升高至 593 pmol/L（RR < 13 pmol/L）。
他因严重扩张型心肌病和左心室衰竭被送入我们的冠心病监护室，暂时诊断为病毒后心肌炎。他接受了低剂量呋塞米和血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂治疗。人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV) 和水痘带状疱疹病毒 (VZV) 血清学检测均无反应。结核分枝杆菌 (MTB) 干扰素-γ 释放试验 (IGRA) 为阴性。CMR 显示严重扩张型非缺血性心肌病，LVEF 为 17%。心肌未发现局部异常钆 (GAD) 增强区域，报告为正常范围 (图 1ai)。应当注意，随后由具有 CMR 专业知识的第三方为发表目的进行的审查发现扫描结果由于技术原因无法确定，这将在下文进一步讨论。皮肤科和眼科复查和检查未发现皮肤或眼部结节病的证据。结节病的其他标志物无意义，包括：ACE，16 U/L（RR 8 至 64 U/L）；1,25 二羟基维生素 D，54 pmol/L（RR 60 至 100）；尿钙，1.9 mmol/L。自身免疫血清学包括抗核抗体 (ANA)、可提取性核抗原 (抗-ENA)、抗中性粒细胞胞质抗体 (ANCA)、环瓜氨酸肽 (抗-CCP)、双链 DNA (dsDNA)、C3、C4 和类风湿因子均在正常范围内。
图 1
诊断时及随访期间进行心脏磁共振成像（钆）和 18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描。高级成像a患者 1 的心脏磁共振成像在临床环境中报告为正常范围。为发表而重新审查发现扫描质量不足以准确检测延迟增强的存在。ii出现症状时的 18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描显示肺门和纵隔淋巴结代谢异常异质且中度至显著增加，与心脏结节病一致，以及心室和右心房的心脏扩大和弥漫性摄取。iii进展在接受 3 个月的泼尼松和甲氨蝶呤治疗后进行 18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描显示治疗后肺门和纵隔淋巴结的大小和代谢减少。此外，心脏变小，初次扫描时右心室和右心房摄取增加的现象已消退，但隔膜中仍存在持续代谢。iv进展接受 17 个月免疫抑制治疗后，18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描显示，治疗后心肌代谢异常完全消退，但纵隔和肺门淋巴结中仍存在持续的摄取区域。b患者 2 显示，入院时心脏磁共振成像未发现异常。ii入院时 18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描显示，基底前隔、基底隔和下壁局灶性心肌炎症的异常活动位点与心脏结节病相符。iii进展接受 6 个月泼尼松和甲氨蝶呤免疫抑制治疗后，18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描显示消退左心室先前异常的局部 18F-氟脱氧葡萄糖蓄积增加与炎症区域的消退一致
第 7 天，我们的患者出现右上象限盲，检查发现左后大脑动脉 (PCA) 区域因血栓而梗塞。他接受了急性血栓溶解治疗，以治疗可能的心脏血栓栓塞，症状逐渐缓解。第 7 天和第 9 天，他在心脏监测中表现出短暂的非持续性室性心动过速。
禁食 6 小时后，他接受了 FDG-PET 检查，以检查是否存在潜在的 CS。结果显示肺门和纵隔淋巴结代谢不均一且中度至显著增加，与结节病一致，并且心脏扩大，两个心室和右心房均有弥漫性摄取。虽然 CS 不是典型症状（摄取通常不均匀），但不能排除 CS（图 1aii）。讨论了心内膜心肌活检，认为在低 LVEF 和近期溶栓的情况下风险太大。开始对他进行全身免疫抑制治疗，每日口服 1 mg/kg 泼尼松和甲氨蝶呤。出院时，他接受了上述免疫抑制治疗，同时服用华法林、比索洛尔、呋塞米、伊伐布雷定、天冬氨酸镁、雷米普利和螺内酯。植入自动植入式心脏除颤器 (AICD) 的决定被推迟，并安排了门诊心脏康复和移植转诊。
两周后的复查显示患者恢复情况显著，左心室射血分数 (LVEF) 增至 29%（从 10% 增至 15%）。患者自述其精力水平高于前两年的任何时候，促使其重返全职工作。初次就诊三个月后，患者 CCF 恶化，并被发现患有心房颤动 (AF)。患者成功接受了直流电 (DC) 心脏复律，并开始服用索他洛尔。当时的 FDG-PET 进展显示治疗有反应，肺门和纵隔淋巴结大小和代谢减少。此外，他的心脏变小，初次扫描时右心室和右心房摄取增加的现象已消退，尽管隔膜中仍有持续代谢（图 1aiii）。左心室射血分数 (LVEF) 从 4 个月时的 47% 逐渐改善至 10 个月时的 53%。 17 个月时进行的 FDG-PET 检查未发现心肌代谢增加的区域，但纵隔和肺门淋巴结中存在持续的贪食区域（图 1aiv）。他的临床状况良好，没有系统性结节病或 CS 的症状。不再考虑心脏移植。
一名 37 岁的白人女性因头晕到门诊心脏病科就诊。复查后，24 小时动态心电图显示她患有慢性乙型肝炎。她的病史是 2 年前诊断出的肺结节病。胸部 X 光检查显示肺门周围淋巴结肿大，隆突下淋巴结活检显示肉芽肿性炎症。该结节病此前未接受过治疗。就诊前一年，她患上了莫氏 II 型心脏传导阻滞，当时的 TTE 和 CMR 未发现 CS 的证据。3 周前，她还曾发生过短暂性脑缺血发作，表现为面部下垂和脊髓病。脑磁共振成像 (MRI)/磁共振血管造影未发现神经结节病或其他异常的证据，腰椎穿刺显示脑脊液蛋白为 0.76，无白细胞或寡克隆带。 TTE 检查显示左心室大小和功能正常，室间隔基底未见明显变薄，电生理学检查未发现可诱发室性心动过速。合并症包括儿童癫痫、II 型糖尿病、哮喘、高胆固醇血症和吸烟。就诊时服用的药物包括二甲双胍、瑞舒伐他汀和阿司匹林。
生化检查包括血清 ACE 24（8 至 64）、1,25 维生素 D 99（60 至 100）和尿钙 6.6 nmol/L，均在正常范围内。皮肤科和眼科检查未发现皮肤或眼部结节病的证据。第二次 CMR 发现双心室大小和收缩功能正常，左心室未见晚期 GAD 增强，提示有结节病（图 1bi）。为了发表，第二次 CMR 随后由与案例 1 中相同的、具有特定专业知识的第三方进行了审查。一致认为该 CMR 在正常范围内。
尽管两次 CMR 扫描均在正常范围内，但由于临床高度怀疑 CS，她接受了心脏 FDG-PET 检查。在禁食 12 小时后，扫描前的 BSL 为 6.6 mmol/L。FDG-PET 扫描提示 CS，在基底前隔、基底隔和下壁存在局部心肌炎症活动位点（图 1bii）。由于未来存在室性心动过速和心脏性猝死的风险，她成功植入了永久性起搏器 (PPM)-AICD，并开始接受美托洛尔治疗。她开始接受每日口服 1 mg/kg 泼尼松和甲氨蝶呤治疗。她出院后没有再发生心脏事件。6 个月后再次进行心脏 FDG-PET 检查，结果显示 LV 中先前异常的局部 FDG 蓄积增加已消退，与炎症区域的消退一致（见图 1biii）。表 3 显示了两个病例的显著特征。
讨论
FDG-PET 正在成为诊断 CS 的有用工具，被认为可以测量活性巨噬细胞浸润和炎症，而不是纤维化，从而可以检测早期疾病。虽然 CS 通常表现出心肌斑块状摄取，但这种模式也可能是弥漫性的，或者是斑块状和弥漫性摄取的组合 [31]。心脏 FDG-PET 对 CS 诊断的敏感性 (79% 至 100%) 可能略高于 CMR (76% 至 100%)，因为据报道其特异性低于 CMR (39% 至 100%) (78% 至 92%) [21]。然而，由于参考标准不完善，而且很少有研究将这两种方式结合到大量患者中，因此 FDG-PET 与 CMR 的诊断准确性的比较受到限制 [32]。
FDG-PET 在诊断 CS 方面的局限性包括暴露于电离辐射、需要仔细准备和禁食以及特异性较低。此外，当 BSL > 7.5mmol/L 时进行的扫描可能会出现假阴性 [3,31,33,34]。
Ohira 等人以 JMHW 2007 标准为金标准，研究了 21 名接受 FDG-PET 和 CMR 检查的 CS 患者的诊断情况 [29,35]。他们发现 FDG-PET 对 CS 诊断的敏感性较高（88% 比 75%），但特异性较低（39% 比 77%；[35]）。最近专门研究传导延迟的研究发现，与表现为其他传导异常的慢性轻度 CS 患者相比，急性房室结阻滞患者（如病例 2）更有可能出现 FDG-PET 异常和 CMR 正常（33% 比 0%）[36,37]。应当注意的是，获取和解读 CMR 和 FDG-PET 图像以诊断 CS 可能具有挑战性，需要特定的专业知识 [10]。就 CMR 而言，需要具备 MRI 设置、质量控制、扫描监督和图像解读方面的专业知识。事实上，对上述病例的 CMR 进行重新审查后发现，病例 1 中的扫描结果不确定，而不是真阴性，这是由于延迟增强系列中心肌的零化不足所致。上述病例的序列成像中 FDG-PET 亲和力的分辨率令人放心，尤其是考虑到最近的数据表明 PET 参数的改善与 LVEF 和其他临床结果指标的改善相关 [38,39]。
FDG-PET 已与 82 项铷灌注扫描相结合，用于评估确诊或疑似 CS 患者的不良心脏事件 [40]。在这项研究中，FDG-PET 和灌注扫描异常的患者发生室性心动过速和心源性猝死的风险显著增加（HR 3.9），与 LVEF 无关。FDG-PET 和 MRI 联合检查在诊断 CS 方面的作用正在显现；然而，这尚未在大型试验中得到验证 [21,41]。
关于 CS 治疗的证据基础有限。治疗主要基于专家意见，并将全身免疫抑制与心脏特异性治疗相结合 [3]。免疫抑制的目的是阻止活动性肉芽肿性炎症并防止纤维化 [32]。最佳治疗持续时间尚不清楚。皮质类固醇是最常用的一线药物，已被证明可将晚期房室传导阻滞恢复为一度房室结传导阻滞或窦性心律 [42]。皮质类固醇改善室性心律失常的证据不太明确 [10]。
针对不同免疫检查点的联合免疫干预措施通常被经验性地使用。甲氨蝶呤是最常用的二线药物，这还可以最大限度地减少长期使用类固醇带来的危害。一项研究发现，单独使用皮质类固醇治疗与皮质类固醇加甲氨蝶呤治疗在 LVEF 或 LV 舒张末期直径方面没有差异 [43]。硫唑嘌呤和霉酚酸酯也已成功用于治疗 CS [18]。在 CS 患者的案例研究中，已报告了肿瘤坏死因子 (TNF)-α 阻断剂，但对于 LVEF < 35% 的患者应谨慎使用，因为不良事件风险增加，如其他原因导致 CCF 的患者所证实的那样 [44]。
除了免疫抑制之外，可能需要进行心脏特异性治疗。PPM 适用于 Mobitz II 型和三度房室传导阻滞。一般心脏指南不足以说明 AICD 插入指征 [45]，对于患有 CS、室性心律失常和 LVEF ≤ 35% [10]（包括治疗前病例 1 中的患者）的患者，AICD 属于 I 类指征。插入 AICD 的决定必须权衡潜在风险，包括 10% 至 30% 的患者会出现不必要的休克 [3]。也可能出现抗心律失常治疗和室性心动过速消融。应根据方案使用利尿剂、ACE 抑制剂和β受体阻滞剂治疗 CCF。适合的重症患者应考虑进行心脏移植。目前，结节病占所有心脏移植的 1.5% [46]。
CS 患者的预后与 LV 功能密切相关 [42]。免疫抑制可改善预后，并已被证明可提高 LV 功能，尤其是对于诊断时病情中度严重的患者。CS 患者的 1 年总生存率为 98%，10 年总生存率为 84% [47,48]；然而，LVEF < 30% 的患者总生存率明显降低，1 年和 10 年生存率分别为 91% 和 19% [48]。
这两个病例说明了筛查无症状 CS 的重要性，以及在考虑具有 CS 以外和心源性症状的患者是否受累时需要保持警惕。这些病例强调了 CS 表现的异质性以及由于心内膜心肌活检风险和缺乏一套单一可接受的诊断标准而导致的诊断困难。两名患者均表现为危重疾病 (严重 CCF 和 CHB)，并且仅在 FDG-PET 后才诊断为 CS，因为之前的 CMR 无异常。虽然两名患者均未接受心内膜心肌活检，但两名患者均已确诊为肺结节病的组织学，并满足 HRS 标准，但有趣的是，由于未将 FDG-PET 作为可接受的标准，病例 1 中的患者符合 JMHW 指南，而病例 2 不符合 [29]。两名患者均在 1 年前出现心脏症状，这为早期诊断提供了机会。案例 2 凸显了当前 HRS 指南中的缺陷，即在诊断检查期间可以使用 CMR 或 FDG-PET。事实上，如果没有 FDG-PET，这两例病例都无法诊断出 CS，而且可能没有实施包括全身免疫抑制在内的重要干预措施。这些案例与普遍持有的观点
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