西地那非相关视网膜中央静脉和动脉阻塞：病例报告及文献综述
抽象的
西地那非是一种选择性 5 型磷酸二酯酶抑制剂，用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压。它在许多国家都是非处方药。虽然有少数报告称服用西地那非后会出现视网膜血管阻塞，但大多数病例都有其他合并症作为该疾病的风险因素，而这种药物在这些疾病中的确切因果作用仍不清楚。
我们介绍了一名健康的 32 岁伊朗男性的病例，他在服用西地那非后出现了视网膜中央静脉阻塞和视网膜动脉阻塞。患者接受了高凝状态检查以查找可能的潜在风险因素。此外，我们使用以下关键词在 PubMed 上进行了文献检索：视网膜静脉阻塞和西地那非或伟哥、视网膜动脉阻塞和西地那非或伟哥、视网膜血管阻塞和西地那非或伟哥。为了在综述中获得更客观的结果，我们采用了药物不良反应可能性算法。结果发现患者除此以外身体健康，辅助检查无异常。文献综述发现了七份关于服用西地那非后出现视网膜血管阻塞的报告。在大多数情况下，西地那非的作用尚未明确确定。据我们所知，与以前的报告相比，我们的病例根据该算法获得了最高分数。
西地那非可能与健康年轻人的严重视网膜血管意外有关。
背景
西地那非是一种选择性 5 型磷酸二酯酶 (PDE5) 抑制剂，获批用于治疗勃起功能障碍 (ED) 和肺动脉高压 (PAH) [1]。它通过增加细胞内环磷酸鸟苷 (cGMP) 来放松小动脉平滑肌，从而诱导血管舒张 [2]。
西地那非的视网膜毒性和副作用，包括短暂性蓝/绿视觉、视力模糊和光敏性 [3]，已被归因于西地那非对 6 型磷酸二酯酶 (PDE6) 的轻微抑制作用 [4]。该药物的作用不仅限于视觉障碍，还会影响视网膜和脉络膜的血流动力学 [5,6]。多项研究报告称，西地那非治疗后会出现视网膜静脉或动脉阻塞和非动脉炎性前部缺血性视神经病变 (NAAION)，其中大多数报告的病例都有其他血管意外风险因素。在本研究中，我们报告了一名年轻男性，他患有中央视网膜静脉和动脉阻塞，但没有潜在的血栓形成倾向或全身性心血管风险因素。
病例介绍
一名 32 岁的伊朗健康男性因服用 100 毫克西地那非 3 小时后右眼突然失明而就诊。血栓形成、糖尿病和高血压病史均未见。无高凝性疾病家族史。患者报告未进行剧烈运动和严重脱水。视力为 20/200 OD 和 20/20 OS。眼压 (IOP) 为 12 mmHg OD 和 14 mmHg OS。眼科检查发现右眼有 3 个以上的阳性相对传入性瞳孔缺损 (RAPD)。眼底检查可见弥漫性视网膜出血、棉绒斑、视网膜下渗出、静脉扩张和扭曲以及明显的视盘肿胀。渗出和视网膜水肿极度严重导致黄斑折叠（图 1A，黑色箭头）。对侧眼检查未见异常，杯盘比正常（图 1B）。荧光血管造影显示由于大面积视网膜出血和周围视网膜灌注不足导致荧光阻塞，并且可见血管染色，可能是由于缺血所致（图 2）。根据临床检查、严重的周围无灌注和周围视网膜小动脉阻塞，患者被诊断为视网膜中央静脉阻塞和视网膜中央动脉阻塞。最近，已报告了几例因严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-COV-2) 而发生视网膜血管意外的病例；我们询问了他最近的 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 病史或最近的疫苗接种情况，结果均为阴性。
图 1
A右眼彩色眼底照片，显示明显的视盘肿胀和大面积视网膜出血。黑色箭头表示严重视网膜和视盘肿胀造成的黄斑皱褶。B左眼正常，杯盘比正常。C、D间接移动检眼镜检查拍摄的图像，倒置和翻转。黄斑皱褶清晰可见（黑色箭头），周边视野中视网膜下渗出清晰可见（红色箭头）
图 2
荧光素血管造影显示，由于严重的视网膜出血和血管染色，荧光素被阻塞
为了排除未被发现的潜在全身性疾病，我们进行了针对高凝状态的辅助实验室检查，包括血清蛋白 S 和 C 水平、血清和尿液同型半胱氨酸、抗凝血酶 III 和因子 V-Leiden，但这些检查均无显著性。由于无法进行测试，因此未测量西地那非的血浆水平。患者接受了玻璃体内贝伐单抗 (Avastin) 注射治疗，以治疗严重的黄斑水肿和出血。经过三个月玻璃体内贝伐单抗注射后，黄斑水肿消退，但由于严重的黄斑缺血和视神经乳头萎缩，视力没有改善。为了评估 ADR 概率，我们实施了 Naranjo 算法（表 1），并将与我们的病例相关的每项分数加粗。
讨论
西地那非是一种强效的 PDE5 抑制剂，对 PDE6 的抑制作用较弱，通常用于治疗 ED 和 PAH；在许多国家，这种药物无需医生确认即可在药店购买。西地那非对眼睛的影响通常分为两类：PDE6 抑制对光感受器产生的剂量依赖性影响，通过控制 cGMP 水平，可导致可逆性视力模糊、蓝绿色视觉、光敏感度和色觉下降；以及 PDE5 抑制产生的影响；其中大部分与血管结构和凝血系统的变化有关，可诱发严重且不可逆的视网膜和视神经灾难。西地那非对视网膜和视神经乳头血流的影响存在争议。Grunwald [7] 表明，视神经和脉络膜的灌注不受西地那非的影响，但有许多研究表明脉络膜灌注增加，而视网膜血管流量保持不变 [8]。研究之间的差异可能是由于血管流量测量方法的差异以及研究和参与者的不同方案造成的。特别是在视神经的深层血管层，一些测量可能没有足够的有效性[9,10]。据报道，使用西地那非后发生了几起严重的视网膜血管意外[11,12,13,14,15,16,17]，但这种药物的确切作用尚不清楚。
我们报道了一名 32 岁的健康男性，在服用 100 毫克西地那非 3 小时后，出现了视网膜中央静脉阻塞 (CRVO) 和视网膜动脉阻塞 (RAO)。由于患者身体健康，没有已知的血管疾病风险因素，辅助检查结果为高凝状态阴性，而且服用西地那非与疾病发病率之间存在密切的时间关系，因此我们推测该药物可能在这种临床情况下起因果作用。
我们采用了 Naranjo 算法 [18]（表 1）来评估药物不良反应 (ADR) 的概率。然而，这些算法有一些固有的局限性，例如半定量测量和任意的评分权重。此外，有些项目不适用于某些情况 [19]，例如，我们不允许在严重的情况下进行再激发试验，或者一些 ADR 在停药后不可逆，一些 ADR 是特异性的并且没有剂量依赖关系。在这里，我们仔细回顾了以前报道的服用西地那非后发生视网膜血管意外的病例（表 2）。
视网膜静脉阻塞 (RVO)：2007 年，Gediket 等人报道了一名 36 岁男性在服用西地那非后出现 CRVO、NAAION 和睫状视网膜阻塞 [13]。该患者正在接受血液透析治疗慢性肾病 (CKD)，这是一种众所周知的血管意外风险因素。此外，对侧眼的杯盘比较小，这是 NAAION 的重要风险因素。Oguz [11] 在来信中表示，该疾病不太可能因服用西地那非而继发，因为患者还有其他重要的疾病风险因素。然而，值得注意的是，尽管药物上有警告，患者服用西地那非 3 个月后，对侧眼出现了半视野丧失。尽管患者正在接受 CKD 治疗，并且具有其他显著的疾病风险因素，但服用西地那非后两次发病（再次服用）以及密切的时间关系使人们怀疑西地那非可能是导致该事件的原因。此外，必须指出的是，该疾病可能是多因素的，风险因素的累积模式可能导致该疾病，并且风险因素的存在并不排除其他可能的原因。
这是文献中与我们最相似的病例，但我们的病例更为严重，有广泛的视网膜内出血、明显的视盘肿胀、渗出性视网膜脱离和延伸至赤道处的视网膜缺血。
Pinto 等人报道了一名患有肺动脉高压的 74 岁男性，在服用西地那非 72 小时后出现 CRVO [20]。Hafidiet 等人报道了一名 40 岁健康男性在服用西地那非 2 天后出现 CRVO 和睫状视网膜阻塞的病例 [15]。虽然年轻人视网膜静脉阻塞并不常见，但针对性评估高凝状态是强制性的。然而，Pinto 等人和 Hafidiet 等人都没有在这方面进行辅助测试，“因果”关系仍不清楚。
视网膜动脉阻塞 (RAO)：2000 年，Tripathie 等人报道了首例视网膜分支动脉阻塞 (BRAO) 病例，患者为一名 69 岁的男性，在服用 100 毫克伟哥药丸后出现该症状 [16]。作者指出，患者身体健康，体检未发现任何心脏和颈动脉疾病。西地那非在该事件中的因果作用仍不清楚，因为作者没有进行任何补充测试来评估未确诊的颈动脉狭窄或心脏疾病。然而，该事件发生在服用伟哥后仅数小时，这表明该药物可能至少部分导致了该疾病。
Bertolucciet 等人报道了一名 51 岁男性在性活动中服用西地那非后出现半视网膜动脉阻塞的病例 [21]。作者认为这可能是巧合，因为眼底可见高反射栓子，并且患者患有无法控制的高血压和颈动脉狭窄。他们推测，性活动导致高血压和心输出量增加可能导致动脉粥样硬化斑块溃烂，这可能与服用西地那非无关。
Akashet 等人记录了一名 54 岁男性在服用 200 毫克西地那非几小时后出现 NAAION 和睫状视网膜阻塞的情况 [12]。患者没有已知的潜在疾病，心血管疾病的超声检查和高粘滞症的实验室检查结果均不理想。患者接受了颞动脉活检，结果显示巨细胞动脉炎为阴性。作者怀疑西地那非是导致该病的原因，因为该病与颞动脉关系密切。他们认为，这是由于脉络膜压力升高同时全身血压下降，随后眼部灌注减少所致。
Sinhaet al. 报道了一名 62 岁男性在服用过量西地那非后出现 NAAION 和 BRAO [22]。患者是一名重度吸烟者，杯盘比较小，这被认为是 NAAION 的危险因素，因此该事件可能与西地那非无关，并且在本例中西地那非与血管意外之间的相关性尚不明确。
2016 年，美国食品药品管理局 (FDA) 报告了与使用 5 型磷酸二酯酶抑制剂相关的视网膜血管阻塞。截至 2014 年底，已报告 82 例 RVO 和 24 例 RAO，其中 32 例和 12 例分别有其他风险因素和合并症。FDA 推测这些疾病是多因素的，并建议眼科医生询问视网膜血管阻塞患者是否服用了 PDE5 抑制剂 [23]。
本研究报告了一例 Naranjo 评分至少为 4 分的病例，与既往报告相比最高，并提醒我们注意西地那非可能产生的严重副作用。但该事件的具体机制尚不清楚。一种假设是，在全身血压降低的情况下，PDE5 抑制剂会引起视网膜静脉充血，由于它们与筛板水平的视网膜中央动脉共用外膜，它们会压迫视网膜中央动脉，最终导致视网膜缺血、内皮损伤、血管痉挛，甚至视网膜中央动脉阻塞 [24]。第二种假设是，西地那非可能会引起继发于 NAAION 的视盘水肿，这是 PDE5 抑制剂的

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