西妥昔单抗治疗涎腺转移性粘液表皮样癌1例并文献复习
抽象的
唾液腺转移性粘液表皮样癌患者的预后较差。表皮生长因子受体蛋白在约 70% 的粘液表皮样癌患者中过度表达，可能代表治疗靶点。然而，抗表皮生长因子受体药物治疗是否有效尚不清楚，而且由于该疾病罕见，临床试验也很难进行。我们在本文中从分子层面评估了西妥昔单抗对粘液表皮样癌的活性。
我们介绍一名 40 岁白人男性的病例，该患者患有大唾液腺粘液表皮样癌，尽管接受了铂类化疗，但仍发生了远处骨转移和内脏转移。表皮生长因子受体过度表达，荧光原位杂交分析显示 7 号染色体多体性。患者接受了单克隆抗体西妥昔单抗联合顺铂治疗。在接受 11 剂西妥昔单抗治疗后，患者发生了脑转移，但所有颅外转移部位均有反应证据。
本病例报告表明西妥昔单抗可有效治疗粘液表皮样癌，并可恢复铂类治疗患者对顺铂的敏感性。西妥昔单抗不会穿过血脑屏障，并可能选择转移克隆进入中枢神经系统，同时对其他部位产生反应。
介绍
唾液腺癌 (SGC) 是一种罕见肿瘤，占人类所有癌症的不到 1%。在 SGC 中，粘液表皮样癌 (MEC) 是最常见的原发性肿瘤，约占唾液恶性肿瘤的 30%。MEC 的组织学特征是异质性细胞组成，包括鳞状细胞（表皮样细胞）、粘液产生细胞和中间细胞。肿瘤分级根据五种组织学特征（囊性成分、神经侵犯、坏死、有丝分裂数和间变）定义，在分类低、中、高级别肿瘤方面很重要 [1]。高级别 MEC 是一种侵袭性疾病，5 年生存率为 25% 至 30%。尽管该疾病在出现时通常局限于局部，很少出现转移，但 MEC 往往会局部复发并发生转移。无论分级如何，MEC 的初始治疗基本上都是基于手术切除，最终基于辅助放疗。由于该疾病罕见，目前的文献稀缺，而且通常反映的是小规模和异质性系列的数据。因此，没有可用的指南来支持临床医生的决策，转移性 MEC 的治疗仍然具有挑战性。局部复发不适合进一步局部区域治疗和转移性疾病，则用全身化疗治疗。单药或联合化疗与顺铂、氟尿嘧啶和/或紫杉醇在已发表的系列研究中表现出活性，但总体反应率不令人满意且持续时间短 [2,3]。人类表皮生长因子受体 (HER) 家族癌蛋白 HER1/表皮生长因子受体 (EGFR) 和 HER2 的过度表达已在约 70% 的唾液腺癌（包括 MEC 和腺样囊性癌）中被描述 [4]，但很少有研究评估抗 EGFR/HER2 策略在这些肿瘤中的治疗相关性。这里我们报告了一例大涎腺转移性 MEC 病例，该病例对含铂方案有耐药性，采用抗 EGFR 单克隆抗体西妥昔单抗联合化疗进行治疗。
病例介绍
2006 年 1 月，一名 40 岁的白人男性在另一家机构接受了右下颌下腺高级别 MEC 非根治性切除术。术后未建议进行放疗，三个月后，疾病在局部和颈部淋巴结中进展。在我们机构，他接受了三轮紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶 (TPF) 方案治疗；然而，疾病全身进展，出现弥漫性皮下肿瘤浸润。因此，他接受了卡铂和长春瑞滨的二线化疗，但两个周期后病情进一步进展。全身 [18F] 氟脱氧葡萄糖 (FDG) 正电子发射断层扫描 (PET) 融合 CT 扫描成像 (CT-PET) 记录了纵隔腺病、胸腔积液和多发性骨病变的发生（图 1）。原发肿瘤标本的免疫组织化学分析显示 EGFR 呈强烈弥漫性染色。EGFR 基因的细胞遗传学荧光原位杂交 (FISH) 分析未显示基因扩增，但显示 7p12 染色体 (CEP7) 多体性，平均每个细胞有 5 个 7 号染色体拷贝（范围为 3-7）。未进行 EGFR 激活突变分析。随后患者接受西妥昔单抗 (Erbitux®，Merck KGaA，德国达姆施塔特) 治疗，以 400 mg/m2 的负荷剂量静脉注射，持续 2 小时，然后每周 250 mg/m2 联合顺铂 (100 mg/m2) 每 21 天一次，如 Herbstet 等人所述。[5]。第二个疗程后，临床和 CT-PET 检查均显示轻微反应，同时出现 WHO 2 级经典抗 EGFR 依赖性痤疮样皮疹；患者继续接受 4 个完整疗程的顺铂和 11 剂西妥昔单抗治疗。他还出现了 WHO 1 级四肢感觉异常和轻度肾功能损害。这两种副作用均归因于顺铂。
图 1
治疗前（左图）和治疗后（右图）使用[18F]氟脱氧葡萄糖进行全身计算机断层扫描-正电子发射断层扫描。通过示踪剂的高标准化摄取值定位代谢活性肿瘤疾病：报告治疗前后每个病变的最大标准化摄取值。
2006 年 9 月，在治疗期间，患者反复发作抽搐性癫痫，需要住院治疗。神经系统检查正常。脑电图显示背景活动弥漫性减慢。在双侧中央区域记录到罕见且短暂的慢波序列。脑 CT 扫描显示至少有五个双叶实质转移性病变（图 2）。全身 CT-PET 记录到所有可评估的颅外转移性病变均有部分缓解（PR > 50%）（图 1）。根据放射 CT 成像的 RECIST 标准和 1999 年 EORTC 关于使用 [18F] 氟脱氧葡萄糖 PET 的建议评估了缓解情况。
图 2
脑部计算机断层扫描的对比增强（白色箭头）显示西妥昔单抗治疗期间同步出现多发性转移。
该患者接受姑息性全脑照射，剂量高达 30 Gy，每日 3 Gy，然后返回支持治疗。
2006年10月，肿瘤性胸腔积液进一步恶化，患者因病情迅速进展而死亡。
讨论
表皮生长因子受体 (EGFR) 信号通路参与唾液腺功能单位分泌性腺泡和相关导管的生理细胞分化。免疫组织化学研究表明，多种唾液腺癌（包括 MEC 和腺样囊性癌 (ACC)）中 EGFR 表达程度不同。在 MEC 中，EGFR 膜染色百分比约为 77%，高于正常组织 [4]。EGFR 过表达与较差的预后和疾病的侵袭性行为有关，但其总体预后价值尚未完全确定 [3,6]。因此，在唾液腺癌中开发抗 HER2 或抗 EGFR 策略可能是一种基于生物学原理的合理方法。在头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 中，抗 EGFR 单克隆抗体西妥昔单抗已被证明可与放射疗法联合使用延长总体生存期 [7]，并与顺铂或氟尿嘧啶联合使用可提高复发/转移性疾病的缓解率 [8]。西妥昔单抗是否能克服顺铂预处理患者的铂耐药性仍存在争议 [9,10]。在 HNSCC 对抗 EGFR 策略的响应预测因素中，EGFR 基因扩增状态可预测对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的敏感性 [11]。另一方面，EGFR 基因中的激活突变与对抗 EGFR 策略的响应无关 [12]。
迄今为止，只有少数小型临床试验研究了抗 EGFR 靶向药物在唾液腺肿瘤中的抗肿瘤活性。在一项针对 22 名复发性/转移性唾液腺癌患者（包括两例 MEC）的西妥昔单抗单药治疗的 II 期研究中，11 名患者病情稳定，其中 7 名患者超过 6 个月未出现进展。这些患者均未出现 EGFR 扩增或 7 号染色体多体性 [13]。在最近一项针对 EGFR 和 HER2 双重抑制剂拉帕替尼治疗复发性/转移性唾液腺癌（包括两例 MEC）的 II 期研究中，Agulniket al. 证明 36% 的患者病情稳定持续超过 6 个月；未观察到客观反应。然而，该队列中病情稳定的患者均不是 MEC 患者 [14]。
在我们的报告中，患者之前接受了两线含铂化疗，但没有反应的证据；只有在使用顺铂和西妥昔单抗治疗时才观察到反应。我们不知道反应是单独由西妥昔单抗引起，还是由于与恢复顺铂敏感性的协同作用引起。患者中记录的 7 号染色体多体性可能导致膜水平蛋白质表达增加和临床反应。然而，仅基于这些数据无法建立明确的基因型/表型相关性。最后，在我们的患者身上同时观察到中枢神经系统 (CNS) 进展和全身反应的混合模式。这种效果通常见于接受曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌患者，他们在不同转移部位有反应的同时出现中枢神经系统转移。中枢神经系统为癌细胞建立庇护所是由于曲妥珠单抗的分子量相对较高，因此无法穿过血脑屏障；正如我们的案例所示，这种机制大概也适用于不同肿瘤条件下的西妥昔单抗。
结论
总之，本病例报告表明西妥昔单抗在唾液腺复发和转移性 MEC 中发挥作用。EGFR 表达是使用西妥昔单抗的先决条件，但 EG

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