万古霉素肝毒性病例分析
抽象的
虽然一般认为万古霉素与肝毒性的相关性较低，但有研究观察到使用万古霉素可导致肝功能指标异常，如天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶升高、甲胎蛋白升高、黄疸等。为进一步了解万古霉素肝毒性的临床特点，为临床提供指导，我们对万古霉素肝损伤的特点和临床表现进行了分析。
选择2016年至2021年中南大学湘雅三医院及湖南省妇幼保健院接受万古霉素治疗的肝功能损伤患者，对其一般特征、万古霉素疗程、剂量、肝功能指标、肝损伤严重程度、伴随用药情况进行回顾性分析。
4562例接受万古霉素治疗的患者中，最终纳入17例患者，发生率为0.37%，其中男性12例（70.6%），女性5例（29.4%），年龄范围为17～84岁，平均年龄45.41±20.405岁。所有患者均采用Naranjo评分进行评估，评分≥3分。分析万古霉素的剂量、时间、血药浓度，发现9例患者（52.94%）在以1 g/12小时一次的剂量初始给药时出现肝功能异常。14例（82.35%）出现肝损伤的患者同时服用万古霉素和2～4种药物，联合使用万古霉素和2种药物的患者出现严重肝损伤。肝损伤发生时间为开始使用万古霉素后2～12天，平均4.53±2.401天。其中16例患者（94.1%）在服药后7天内出现肝功能异常，2例3～4级肝损伤患者均在服药后3天内出现肝功能异常。17例患者中仅4例（23.53%）万古霉素血药浓度在正常范围，且未发现血药浓度与肝损伤严重程度之间的相关性。对肝损伤严重程度与万古霉素的相关性分析显示，患者均未出现皮疹等过敏反应，2例患者（11.76%）出现黄疸，5例患者（29.41%）出现乏力，其余10例患者（58.82%）均无肝损伤相关症状。 17例患者天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶均异常，9例患者胆红素也异常；15例患者（88.24%）肝损伤程度为1级，为轻度肝损伤，且肝损伤程度与肌酐无相关性；1例患者未接受任何干预，4例患者出现肝损伤后停用万古霉素，1例患者减少剂量，11例患者（64.7%）接受保肝治疗。
虽然该研究结论认为肝损伤发生率不高，但在万古霉素临床使用过程中仍应考虑万古霉素的肝毒性，并监测肝功能指标。
背景
各种药物都可能造成损伤，包括抗生素、抗糖尿病药物、抗精神病药物、抗结核药物和抗肿瘤药物。其中，抗生素是住院患者药物不良反应中最常见的药物，其影响范围从胃肠道到器官功能障碍以及超敏反应[2]。万古霉素是一种糖肽类抗生素，主要对抗革兰氏阳性菌，如金黄色葡萄球菌、链球菌、梭菌、放线菌、肠球菌、李斯特菌等。它与其他抗生素没有交叉耐药性。它通过抑制细菌细胞壁糖肽的合成，改变细菌细胞膜的通透性并破坏其屏障功能，以及选择性抑制细菌RNA的生物合成以阻止细菌复制而发挥抗菌作用[3]。研究报道万古霉素组不良反应发生率为12.5%，最常见的不良反应为肾毒性、耳毒性、红人综合征、过敏反应、肝功能指标异常，如天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和甲胎蛋白（AFP）水平异常[4]。由于万古霉素80%以上以原型形式经尿液排泄[5]，其肾毒性也受到广泛关注。虽然肝毒性与万古霉素的相关性很低，但使用万古霉素曾观察到AST、ALT、AFP升高、黄疸等肝功能指标异常。一项对1950年至2010年20项随机对照试验（RCT）研究的荟萃分析显示，321例（6.83%）接受万古霉素治疗的患者出现肝功能异常，主要表现为血清转氨酶轻度至中度升高[6]。为进一步探讨万古霉素肝毒性的临床特点，我们对万古霉素致肝损伤患者的临床资料进行了分析。
方法
共纳入2016年至2021年湘雅三医院接受万古霉素治疗的住院患者4562例，根据纳入和排除标准，最终纳入17例患者。纳入标准：（1）住院期间接受万古霉素治疗，（2）用药期间监测万古霉素血药浓度，（3）使用万古霉素后Naranjo评分≥3分。排除标准：不符合以上纳入标准的患者。
采用回顾性研究方法，查阅、整理患者病历资料，提取性别、年龄、感染部位、万古霉素用量、血药浓度、不良反应时间、症状、指标、治疗措施、转归等信息。
入选患者使用万古霉素的目的；不良反应发生时间；症状；肝功能指标：AST、ALT、直接胆红素、间接胆红素；肾功能：肌酐；血药浓度；结局；并发疾病和用药。
使用SPSS 22.0进行统计分析。
结果
共纳入17例发生肝损伤的患者，发生率为0.37%，其中男性12例（70.6%），女性5例（29.4%）；年龄17～84岁，平均45.41±20.405岁。17例患者中，1例有胆囊切除术史，1例有乙肝病史，1例有饮酒史。6例患者肝损伤加重，11例患者为新发肝功能障碍。使用Naranjo评估量表评估所有患者的不良反应与评分≥3的相关性，10例患者很可能相关，7例患者可能相关。医生对所有患者停用万古霉素。患者一般信息见表1，患者临床信息见表2。
17例患者中，9例患者（52.94%）以1 g/12 h的剂量服用万古霉素，其中4例患者万古霉素血药浓度高于正常，1例患者肝损伤严重程度为4级；3例肝损伤严重程度为1级，低于正常。共4例患者（23.53%）在初始剂量1 g/12 h后，改为每8小时1 g服用。这4例患者中，1例患者万古霉素血药浓度高于正常值，2例患者低于正常范围，1例患者肝损伤严重程度为3级，血药浓度在正常范围内。所有患者均根据万古霉素血药浓度调整剂量。平均给药时间为6.82±3.264天，范围为3至15天。有 4 例患者（23.53%）接受万古霉素治疗 3–6 天，其中 1 例出现 4 级肝损伤。总体而言，有 6 例患者（35.28%）接受万古霉素治疗 6–9 天，其中 1 例出现 3 级肝损伤（表 3）。
本研究考察了17例患者的联合用药效果，平均联合用药数为2.82种，14例患者（82.35%）同时使用了2～4种药物（表3），其中5例患者（29.41%）使用了2种药物，5例患者（29.41%）使用了3种药物，4例患者（23.53%）使用了4种药物；2例3～4级肝损伤患者同时使用了2种药物。
对17例患者肝功能损害发生时间进行分析，患者服用万古霉素后2～12天内出现肝功能指标异常，平均发病时间为4.41±2.293天。16例患者（94.1%）在服药后7天内出现肝功能异常（表3），1例患者在用药后12天出现肝功能异常，2例患者在用药后3天出现3～4度肝损伤。
所有患者服用万古霉素后，用高效液相色谱法（HPLC）测定血药浓度，血药浓度范围为1.20～37.19 μg/ml，平均14.8906±11.21257 μg/ml，其中6例患者（35.29%）未达到有效血药浓度。总体而言，7例患者（41.18%）万古霉素血药浓度超出正常范围，其中6例患者（85.71%）Naranjo评分提示有可能发生反应，1例很可能发生反应。但仅有1例肝功能损害3～4级患者血药浓度高于正常上限，即4级肝功能损害，提示病情严重程度与血药浓度可能无相关性。
DRESS综合征又称药物超敏综合征或药疹综合征伴嗜酸粒细胞增多及全身症状。文献报道，万古霉素诱发的DRESS综合征典型临床表现为大面积皮疹、发热、嗜酸粒细胞增多、多器官功能受累，其中以皮疹、发热为主要临床表现[7]。本研究中13例患者发热，最初诊断为感染，但无一例出现皮疹等过敏相关临床表现。
17例患者中2例（11.76%）出现皮肤黄染，其中1例合并多器官功能衰竭，5例（29.41%）出现乏力。其余10例（58.82%）患者均无肝功能损害表现。17例患者肝功能指标均异常，主要为AST/ALT升高、直接/间接胆红素升高。17例患者AST/ALT均异常，其中14例（82.35%）AST和ALT同时升高，仅2例AST升高，1例ALT升高。共9例患者（52.94%）胆红素异常，其中4例（23.53%）AST/ALT和胆红素均异常。 17 例患者中，7 例患者（41.18%）AST/ALT ≤ 3 正常上限（ULN），2 例患者（11.76%）3 ULN < AST/ALT ≤ 5 ULN，7 例患者（41.18%）5 ULN < AST/ALT ≤ 20 ULN，1 例患者（5.88%）≥ 20 ULN。
17 例患者中，5 例（29.41%）患者出现肌酐升高，3 例患者 AST/ALT 在 5 ULN 至 20 ULN 之间，1 例患者 AST/ALT > 20 ULN。其中 3 例患者为 1 级肝损伤，1 例患者为 3 级肝损伤（AST/ALT 比值在 5 ULN 至 20 ULN 之间）。肝功能损伤严重程度与肌酐升高无相关性。按照药物性肝损伤严重程度分级标准 [8] 对患者肝功能进行评估，结果显示，15 例患者（88.24%）肝损伤严重程度为 1 级；2 例 3～4 级肝损伤患者出现全身皮肤黄疸。仅 1 例万古霉素血药浓度超出正常范围的患者为 4 级肝功能损伤（表 4）。
17例患者中，1例未接受任何干预，4例患者出现肝损害后停用万古霉素，1例患者减少万古霉素剂量，11例患者（64.7%）接受保肝剂治疗。接受治疗的患者中，7例患者接受还原型谷胱甘肽治疗，3例患者接受2种保肝剂（磷脂酰胆碱+腺苷甲硫氨酸、异甘草酸镁+还原型谷胱甘肽、还原型谷胱甘肽+多烯磷脂酰胆碱）治疗，1例患者接受3种保肝剂（还原型谷胱甘肽、烯磷脂酰胆碱、腺苷甲硫氨酸）治疗。总体而言，11例患者（64.71%）治疗时间3～29天，平均12.27±9.76天，12例患者（70.59%）介入治疗后肝功能指标恢复正常水平，其中8例患者（47.06%）肝功能指标恢复至正常水平，4例患者（23.53%）继续下降，住院期间未恢复正常水平；2例患者（11.76%）经家属要求出院，无任何好转迹象，无随访数据，3例患者（17.65%）因原发疾病进展导致多器官功能衰竭死亡，其中2例患者合并呼吸衰竭，1例患者合并急性心力衰竭。
讨论
静脉给药时，万古霉素可分布到全身大部分组织和体液中，在血清、胸水、心包液、腹水、尿液和心房中均可达到有效菌浓度，但在胆汁中则达不到。同时，药物在体内不代谢，最终以原形随尿液排出。肾功能不全患者万古霉素排泄会减缓，有研究表明肝功能异常会影响万古霉素的药代动力学，既往药代动力学研究显示肝组织和胆汁中万古霉素水平低于检测限[5]。日本的一项研究采用万古霉素偶联单克隆抗体靶向大鼠肾脏和肝脏中的万古霉素分子，并用免疫组织化学法监测大鼠肾脏和肝脏对万古霉素的摄取情况，研究显示万古霉素不被肝脏代谢[9]。
与肾毒性相比，虽然肝毒性与万古霉素的相关性较低，但肝功能标志物异常（如AST、ALT、AFP升高和黄疸）与万古霉素的使用有关。一项对1950年至2010年间进行的20项RCT的meta分析结果显示，使用万古霉素的患者肝功能异常（尤其是血清转氨酶）的发生率明显高于未使用万古霉素的患者。虽然水平升高，但大多数为轻度至中度[6]。在一项对肝功能不全患者使用万古霉素的回顾性队列研究中，观察到237名无或轻度肝功能不全患者和171名中度至重度肝功能不全患者。肝功能不全患者的平均浓度非常高，清除率较低，半衰期较长，急性肾损害发生率较高[10]。另一项研究显示肝功能对万古霉素药代动力学有显著影响[11]，急性或慢性肝功能衰竭患者生存率降低的风险较高[12]。目前，万古霉素引起肝功能指标异常的原因尚不明确，但肝功能损害患者及时常规使用万古霉素，可能导致血药浓度升高[13]。研究

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