DYT6 肌张力障碍患者通过肉毒杆菌毒素治疗长期症状改善后苍白球神经活动的变化：病例报告
抽象的
苍白球内侧是深部脑刺激治疗肌张力障碍的主要目标。不幸的是，对于某些遗传病因，肌张力障碍的治疗结果不太可预测。特别是，对于 DYT6 阳性患者的颅颈和口喉肌张力障碍，深部脑刺激的治疗效果不佳。人们对 DYT6 阳性肌张力障碍中苍白球内侧的神经生理学以及对症治疗如何影响该区域的神经活动知之甚少。
我们在此介绍一名 55 岁白人女性 DYT6 肌张力障碍患者的病例，该患者患有眼睑痉挛、痉挛性发音障碍和下颌肌张力障碍，在相隔 4 年的两次深部脑刺激修复手术中，记录到了苍白球内侧的单元和局部场电位活动，但症状无改善。肉毒杆菌毒素注射持续改善了发音障碍，而其他一些症状仅得到不一致或略有改善。两次修复手术期间苍白球内侧的神经活动与先前发表的特发性肌张力障碍患者群体的结果进行了比较。第一次修复手术的单细胞放电特性和局部场电位与我们的对照组没有差异。然而，在第二次修复手术中，单个单元的平均放电率和伽马范围内的局部场电位功率低于第一次修复手术或对照组。
通过修复手术之间的肉毒杆菌毒素治疗，面部运动相关症状得到极大改善，这与较低的放电率和伽马局部场振荡的变化相吻合。
背景
肌张力障碍是一种运动过度障碍，其特征是持续或间歇性肌肉收缩，导致异常、经常重复的运动和姿势。肌张力障碍是一种运动障碍，比较常见。与许多神经系统疾病一样，肌张力障碍既有特发性形式，也有遗传性形式 [1]。遗传性肌张力障碍通常用“DYT”命名 [2]，突变涉及多种蛋白质，包括分子伴侣 (DYT1)、转录因子 (DYT6)、结构蛋白 (DYT11) 和参与神经递质生物合成的酶 (DYT5)。尽管人们普遍认为基底神经节与肌张力障碍的病理生理有关，但其他大脑区域，如丘脑和小脑，被认为是肌张力障碍症状回路的关键节​​点 [3,4]。虽然尚未发现明确的病理生理学，但有报道称 DYT6 突变携带者出现 γ-氨基丁酸 (GABA) 能传递减少，这可能类似于非遗传性肌张力障碍中抑制功能的丧失 [5]。此外，某些脑区（如壳核和前辅助运动区）似乎与特定基因突变相关的肌张力障碍有关 [6]。
有或没有 DYT6 突变的肌张力障碍的病理生理学潜在重叠尚不清楚。然而，这些差异可能是导致 DYT6 突变携带者接受苍白球内侧 (GPi) 深部脑刺激 (DBS) 治疗后疗效差异很大的原因 [7,8]。总体而言，与 DYT1 或非 DYT 肌张力障碍患者相比，DYT6 患者接受 DBS 治疗后似乎改善得更不明显，且起病时间更晚 [9]。这种结果似乎是症状特异性的，颅颈和口喉区域的改善较少 [10]。
这里我们展示了一名患有 DYT6 遗传性肌张力障碍的患者的数据，该患者在后 GPi 接受了 DBS 治疗。由于对刺激没有治疗反应，DBS 电极在 4 年内重新定位了两次，并且在两次修复手术期间都获得了微电极记录。将这些记录中的单细胞活动和局部场电位 (LFP) 功率与 GPi-DBS 反应性肌张力障碍队列中获得的结果进行了比较 [11]。
病例介绍
我们报告了一例白人女性患者的病例，该患者患有颈部多节段遗传性肌张力障碍，携带 c.530T>CDYT6 变异，导致 THAP1 蛋白第 177 个密码子的亮氨酸被脯氨酸残基取代。请参阅 Newmanet al. [12] 的详细基因分析。手部肌张力障碍始于 5 岁，随后在 11 岁时出现口颌肌张力障碍，后来出现眼睑痉挛和痉挛性发音障碍。本研究已获得参与者的知情同意（伦理编号 2011001012 和 201618196）。
患者于 2002 年 36 岁时首次接受 DBS 手术，双侧电极置于后腹侧 GPi。手术期间未获得微电极记录。经过 12 个月的多次程序优化尝试后，未观察到任何益处，导致患者要求停止刺激。
2005 年转至我们医院治疗时，患者继续接受检查并每 3 个月注射 60 单位的肉毒杆菌毒素 (BonT-A) 治疗。这种 BonT-A 治疗优化使痉挛性发音障碍得到持续改善，但对面部痉挛、口下颌肌张力障碍或眼睑痉挛并未取得令人满意的一致结果，患者仅报告间歇性和有限的治疗效益以及随之而来的健康问题。因此，2008 年，我们为患者提供了修复手术，以优化后腹侧 GPi 的电极放置位置。在第一次修复手术中获得的微电极电生理记录 (MER) 被确定为我们的第一个数据集 (DYT6-1，图 1b)。在接下来的 9 个月内，我们进行了 DBS 程序优化，以改善患者的病情，但收效甚微。同时，BonT-A 注射范围扩大至双侧胸锁乳突肌上三分之一肌肉各侧 1 处，双侧头夹肌中部肌肉各侧 1 处；右侧斜方肌前部 2 处；口轮匝肌双侧上外侧部分 1 处；偶尔右侧三头肌 2 处，每个部位 7.5 单位；每个部位 10 单位 BoNT-A，口轮匝肌除外每个部位 2.5 单位，在接下来的 4 年内每 3 个月注射一次。
图 1
a1.5 特斯拉磁共振成像扫描轴向（左）、冠状（中）和矢状（左）。红色星号表示轴向平面中的导线轨迹以及冠状和矢状平面中导线到达的最远点。b 在 DYT6-1（上图）和 DYT6-2（下图）手术中获得的 LFP（黑色轨迹）和单位（灰色轨迹）的代表性术中微电极记录。粗虚线标记的 LFP 记录时期代表相应的单位记录时期。单位轨迹周围的灰色虚线表示用于隔离红色和蓝色标记的波形的检测阈值。这些单位的平均波形显示在轨迹的右侧。比例尺：LFP 轨迹，100 毫秒；单个单位轨迹，10 毫秒；单个单位波形，0.4 ms.cLFP 波段相对功率占 6-100 Hz 波段总功率的比例；有关 x 轴标签的详细信息，请参阅文本。目标符号代表中位数，菱形代表平均值，方框代表第二和第三四分位数；晶须为 ± 2.7 标准差，圆圈代表异常值。DYT6-2 患者左侧插入通道记录的光谱（插图）。记录以 1 毫米为步长，从计划的 GPi 腹侧边界上方 5 毫米（顶部轨迹）到下方 1 毫米进行；底部粗体轨迹是平均值
在接下来的几年里，患者报告症状明显改善，幸福感也得到了改善。BonT-A 治疗的限制和一些剩余的健康问题（主要与面部痉挛限制社交互动有关）导致患者考虑进行第二次修复手术。这次手术在 4 年后进行，旨在通过使用比其他肌张力障碍病例 [11,13] 更靠前的目标来改善 DBS 结果（图 1a），当时获得的记录被确定为我们的第二个数据集（DYT6-2，图 1b）。尽管在接下来的 3 年里进行了大量程序优化，但 DBS 并没有带来明显的好处。在此期间，BonT-A 治疗提供的症状缓解与第二次修复手术前观察到的相当。
Giorniet al. (2017) 和 Tattersallet al. (2014) [11,14] 先前详细描述了微电极记录和分析。在 BonT-A 治疗的效果消失后进行修复手术，以便在手术期间识别 DBS 的潜在益处或副作用。磁共振成像和立体定向计算机断层扫描联合配准以瞄准后外侧 GPi 的下边界。目标区域位于中点前 2 毫米、外侧 18-21 毫米和前联合后联合 (AC/PC) 线下方 3.5 毫米；导线放置通过术后成像 (P.A.S) 确认。仅当患者清醒并对神经科医生的询问和干预有反应时才开始 MER。两次修复手术都遵循相同的 MER 记录协议。 MER 探测从目标上方 5 毫米到下方 1 毫米进行，步长为 1 毫米。每个 MER 记录都经过目视检查，高振幅噪声周期被剔除。我们仅考虑在 GPi 中记录的单元进行分析；聚类标准与 Giorniet al. (2017) [11] 提出的标准相同。
每个单元的平均尖峰持续时间被计算为去极化偏转在其半最大幅度值处的平均波形持续时间。使用五种方法来获得爆发的测量值：尖峰间隔变异系数（ISIcv）、爆发中尖峰的比例、爆发指数（BI）、暂停指数和 L 统计量。对于所有这些方法，爆发性更强的细胞将获得更大的值 [详情请参阅 Giorniet al. (2017)]。功率谱密度估计使用 Welch 方法进行，频率分辨率为 1 Hz。每个子带的 LFP 功率值表示为 6-100 Hz 频带总功率的百分比（详情请参阅图 1C）。使用双尾秩和检验来计算 p 值。
Single-unit and LFP data recorded from GPi during two revision surgeries (DYT6-1 and DYT6-2) were analyzed and compared with those from the GPi in a cohort of dystonic patients described previously by Giorniet al. (2017) (below referred to as dystonic cohort, see Table1for details [11]). Notably, this cohort of patients had good therapeutic outcomes with DBS. The recording conditions and analysis methods were identical between the Giorniet al. (2017) study [9] and what is presented here.
DYT6-1 和 DYT6-2 手术期间记录的动作电位中位半宽彼此之间没有显著差异，与肌张力障碍队列中记录的 199.3 µs（DYT6-1）、185.4 µs（DYT6-2）和 189.6 μs（肌张力障碍队列）的单位也无显著差异。DYT6-1 期间记录的单位平均放电频率为 54.3 ± 58.0 Hz（n=7），与我们的肌张力障碍队列（47.5 ± 46.9 Hz；n=32）相似；然而，在 DYT6-2 期间记录的单元的频率明显较低（12.4 ± 8.6 Hz；n= 9）（与 DYT6-1 相比 p= 0.0012，与肌张力障碍组相比 p= 0.0029）。值得注意的是，在该 DYT6 患者中，在 DYT6-1（19.8–184.9 Hz）和 DYT6-2（6.4–34.7 Hz）记录的发放率范围与在肌张力障碍组（3.9–195.8 Hz）中观察到的范围完全重叠。我们使用了几种指标来评估三个数据集中锋序列的爆发活动（参见“方法”），尽管它们之间没有发现显着差异（表 1）。
我们分析了 GPi 中记录的 LFP，并比较了 alpha（6-12 Hz）、beta（12-30 Hz）以及低、中、高伽马（30-45 Hz、45-60 Hz、60-100 Hz）波段的平均功率。 DYT-1 时的低伽马波段功率为 15.4 ± 0.8 (0.29)，与我们单独的肌张力障碍队列的 14.4 ± 3 (0.39) 相似，但 DYT6-2 (17.1 ± 2.5 (0.72)) 的低伽马波段功率明显更高（与 DYT6-1 相比 p= 0.028，与单独的肌张力障碍组相比 p= 0.002）。与第一次手术（44.2 ± 1.8 (0.65); p= 0.0491）和其他原发性肌张力障碍队列（46.9 ± 9.4 (1.2); p= 0.0106）相比，第二

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