肉碱棕榈酰转移酶 2 型缺乏症：南美原住民家族出现新突变，全身肌肉磁共振成像发现：两例病例报告
抽象的
肌病性肉碱棕榈酰转移酶 II 型缺乏症是一种常染色体隐性遗传性代谢性肌病，通常始于儿童时期。大多数报告都针对欧洲和日本人群，迄今为止尚未报告过南美原住民患者。p.Ser113Leu 突变在欧洲人群中最为常见。仅报告了小腿磁共振成像发现，其中一例患者臀大肌受累，其他患者成像正常。
两名南美原住民兄弟姐妹，一男一女，因反复发作横纹肌溶解症（与长时间运动后短暂性肌肉无力有关）来到我们的神经肌肉诊所就诊。发作期间，他们的肌酸激酶浓度显著升高，男孩高达 148,000 (1.48 × 105) IU/L，女孩高达 18,000 (1.8 × 104) IU/L。电子神经肌动图和组织病理学结果提示这是一种非特异性肌病。CPT2 基因测序显示两种杂合突变：p.Ser113Leu 变异和一种新变异（经计算机分析预测为有害），即 p.Ser373Pro 变异。患者的父母是无症状携带者。全身磁共振成像显示，两个兄弟姐妹的胸椎伸肌和骨盆带均有轻度选择性受累，其中一个兄弟姐妹的大腿和小腿也有受累。开始饮食和贝扎纤维酸治疗后，症状得到缓解。
据我们所知，这是首次报道的南美洲原住民家庭患有 CPT2 缺陷症，该家庭携带一种新的突变，并通过全身磁共振成像显示出特殊特征。
背景
肌病性肉碱棕榈酰转移酶 II 型 (CPT II; [MIM:600650]) 缺乏症 [MIM:255110] 是一种罕见疾病，但却是儿童和成人复发性横纹肌溶解症和肌红蛋白尿的最常见原因之一 [1]。全球已报告约 300 例，主要见于欧洲和日本人群 [2,3,4]。由于临床怀疑程度低和难以进行确认性实验室检测，CPT II 缺乏症的发生率可能被低估。特别是在南美人群和属于南美原住民血统群体的患者中，尚未发现先前的报道。CPT II 缺乏症以常染色体隐性方式遗传。CPT2 基因位于 1p.32.3 染色体上，编码一种线粒体内膜蛋白。它的主要功能是长链脂肪酸的酯交换，使其能够运输到线粒体内，在那里发生β-氧化。因此，CPT II 缺乏被认为是 β-氧化缺陷 [5]。
CPT II 缺乏症有三种不同的表型。肌病型是所有表型中最常见且最轻微的一种，临床特征为从儿童期开始的复发性横纹肌溶解症，由长时间的体育锻炼、禁食或病毒感染诱发 [3]。诊断检查应包括完整的神经系统检查、油红 O 染色的肌肉活检和酰基肉碱谱（长链脂肪酰基肉碱增加）。酶学检测通常有帮助，基因检测可以确诊。一名 CPT II 缺乏症患者小腿肌肉磁共振成像结果显示骨盆带肌肉的 T1 加权序列有轻微受累 [6]。
建议对症治疗，包括避免长时间运动和调整饮食。降血脂药贝扎纤维酸在长期临床试验中显示出有益效果，可减轻肌肉疼痛并增加身体活动 [7]。后来，一项为期 3 个月的随机对照试验未证明对脂肪酸氧化和心率有显著影响 [8]。因此，贝扎纤维酸治疗仍然存在争议。在本报告中，我们介绍了一个智利南美原住民家庭，他们患有肌病性 CPT II 缺乏症、一种新的基因突变，并且肌肉全身磁共振成像 (WBMRI) 确定存在特殊病变。
病例介绍
在获得机构审查委员会（当地伦理委员会：Comité Etico Científico Servicio Salud Metropolitano Sur Oriente）批准后，进行了描述性、回顾性医疗记录审查。两个兄弟姐妹来自一个非近亲家庭，具有南美原住民背景，来到我们的神经肌肉诊所。父母都属于马普切族，来自智利的阿劳卡尼亚地区。母亲是一名健康的年轻女性；父亲自出生起就患有脑瘫（偏瘫和轻度认知延迟）。除此之外，家族史无关紧要。两个孩子的怀孕、分娩和精神运动发育均正常。
兄弟（患者 1）是一名 20 岁的男性，自 4 岁起在长时间体力锻炼后反复发作横纹肌溶解症。他 16 岁时来到我们诊所就诊。在随访的头几年里，他的身体神经系统检查结果（包括肌肉强度测试）完全正常。19 岁时发现永久性髂腰肌轻度无力。姐姐（患者 2）是一名 13 岁的女孩，从 8 岁开始出现类似的横纹肌溶解症，但严重程度较轻，肌肉强度正常。神经肌电图显示两名患者均有肌病体征。
横纹肌溶解症期间，哥哥的肌酸激酶 (CK) 达到 148,000 (1.48 × 105) IU/L（参考值 [RV]，0-190 IU/L），酰基肉碱谱正常（乙酰肉碱、丙酰肉碱、丁酰肉碱、异戊酰肉碱、辛酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱、棕榈酰肉碱）。姐姐的横纹肌溶解症期间 CK 水平达到 18,000 (1.8 × 104) IU/L。基线时，CK 为 65 IU/L，酰基肉碱谱正常，总肉碱为 69 µmol/L（RV，36-56 µmol/L），游离肉碱为 37 µmol/L（RV，19-35 µmol/L），酰基肉碱为 32 µmol/L（RV，4-14 µmol/L）。两名患者的心脏、呼吸和肾脏评估结果均正常。
兄弟姐妹均进行了肌肉活检（H&E、NADH 和 ATPase 染色）。兄弟有轻度肌内膜肿大，少数中央核，II 型纤维占优势。姐妹有轻度肌内膜肿大，I 型纤维占优势，少数轻度萎缩的 II 型纤维，以及一些纤维，肌膜下嗜碱性物质轻度增加。兄弟姐妹的电子显微镜检查结果均正常。兄弟姐妹均被诊断为非特异性肌病。
在获得知情同意后，使用 DNeasy Mini Kit（QIAGEN，德国希尔登）从两兄妹及其父母的全血中采集 DNA。设计五对引物扩增 CPT2 基因（RefSeq：NM_000098.2）的五个片段，覆盖每个外显子及其各自的剪接位点连接处。PCR 产物用 Applied Biosystems BigDye 终止子版本 1.1 测序试剂盒（Thermo Fisher Scientific，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）标记，并用 DyeEx2.0 离心试剂盒（QIAGEN）纯化。测序产物在自动化 ABI 3130XL 基因分析仪（Thermo Fisher Scientific）上运行，并使用 SeqScape 2.6 软件（Thermo Fisher Scientific）分析结果。引物序列可向相应作者索取。使用 Alamut 2.3 版集成软件（法国鲁昂的 Interactive Biosoftware；http://www.interactive-biosoftware.com/）对错误剪接效应进行了计算机分析。在 CPT2 基因中发现了一种新的突变（c.1117T>C [外显子 4] p.Ser373Pro），该突变被预测为有害突变（Align DGVD、Polyphen-2、SIFT、MutationTaster），该突变遗传自父亲，之前报道的错义突变（c.338C>T

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