妊娠期结肠直肠癌的化疗治疗：病例报告
抽象的
妊娠期结肠癌并不常见。文献中仅发表了少量关于妊娠期使用化疗药物的病例报告。此类病例报告有助于临床医生进一步研究妊娠期化疗的使用。
一名 33 岁的沙特孕妇在怀孕 22 至 30 周期间接受了 FOLFOX-6 治疗，该孕妇患有转移性结肠癌。她在怀孕期间被诊断出患有癌症。她对化疗的耐受性良好，并生下了一个足月女婴，没有明显伤害，两年的随访检查显示发育正常。
妊娠期结肠癌不易发现，且难以治疗。对于出现恶性肿瘤症状和体征的患者，需要详细了解病史并高度怀疑其可能为恶性肿瘤。需要采取多学科方法，让患者参与治疗，以降低治疗和母亲癌症导致的发病率和死亡率，并限制对胎儿的副作用。需要进一步的数据和长期随访，以更好地了解化疗药物对后代的潜在长期副作用。
介绍
妊娠期结直肠癌 (CRC) 并不常见，但也并非罕见 [1]，估计每 13,000 例妊娠中就有 1 例 [2]。CRC 的初期症状与妊娠期间预期的生理变化重叠，因此很容易被忽视。妊娠期癌症的治疗引发了伦理和法医学问题，而指导治疗方法的文献有限。迄今为止，已报告了 300 多例妊娠期结肠癌。已报告了 4 例妊娠期使用化疗的个案 [3–6]，国际癌症和妊娠登记处（美国新泽西州卡姆登市罗文大学库珀医学院）报告了另外 5 例 [7]。我们报告了一例 33 岁孕妇的病例，该女性患有转移性直肠癌，接受化疗后胎儿未受到明显损害。
病例介绍
一名 33 岁的沙特女性（孕 9 产 8）在妊娠 11 周时因腹痛和排气增多而到我们的急诊室就诊。患者有 2 年半的直肠出血病史，但她认为这是由于痔疮引起的，并没有向她的初级保健医生提及。腹部超声检查显示一个复杂的左侧卵巢肿块（19×12cm），延伸至上腹部，并有高回声实性成分，阑尾周围的盆腔内可见少量液体。她的血红蛋白为 7.89g/dl，血细胞比容为 25.2%。大便潜血检查结果为阳性，生化检查显示缺铁性贫血。她的癌抗原 125 (CA-125) 水平升高至 85.4kU/L。孕13周时经开腹行左侧输卵管卵巢切除术、阑尾切除术及部分大网膜切除术，病理检查提示左侧卵巢粘液腺癌，印戒细胞及浆膜组织阳性，但无淋巴结侵犯。
医生建议患者终止妊娠以便进行可能的化疗和计算机断层扫描 (CT)，患者同意接受这些干预。然而，在通过阴道给药进行流产失败后，患者拒绝进一步干预并决定继续妊娠。腹部 CT 显示直肠乙状结肠有一个大的肿瘤，大小为 4.2cm×4.7cm×6.3cm，区域淋巴结轻度肿大，四个低密度转移性肝病变。患者在下次就诊前 2 周就诊，出现直肠新鲜出血。结肠镜检查显示一个大的直肠肿块阻塞管腔。病理检查显示腺瘤性粘膜碎片，高度发育不良和可能的侵袭性病灶。她被诊断为结肠 KRAS 突变阳性腺癌，伴有左卵巢和肝脏转移。该患者的情况与母胎医学临床医生进行了讨论，并建议开始每两个月一次的辅助 FOLFOX-6 化疗方案，包括 2 小时输注奥沙利铂 100 mg/m2 和亚叶酸钙 200 mg/m2、5-氟尿嘧啶 (5-FU) 400 mg/m2 推注，以及 5-FU 2400 mg/m246 小时输注。
患者于 22 周开始接受第一轮 FOLFOX-6 化疗。患者出现上下肢轻度周围感觉异常，化疗 3 天后缓解。CA-125 水平降至 29.1kU/L。完成五轮化疗后，腹部磁共振成像 (MRI) 显示先前发现的四个肝转移病灶大小间隔缩小约 30%。直肠肿块大小间隔轻度缩小，区域淋巴结肿大几乎稳定。患者完成了六个化疗周期，并决定在分娩后停止进一步化疗。每月一次的胎儿健康超声检查显示胎儿生长发育正常。
患者在妊娠 38 周时入院引产。她顺产产下一名健康女婴，出生体重 2400 克，1 分钟和 5 分钟的 Apgar 评分分别为 9 分和 10 分。产后患者和婴儿均未出现并发症。产后两周，患者接受了第七轮 FOLFOX-6 化疗。患者接受了结肠造口术和胆囊切除术以及肝转移灶切除术，随后接受了六个周期的辅助 FOLFIRI 化疗（叶酸、5-氟尿嘧啶和伊立替康）。产后 15 个月进行的腹部和胸部 CT 静脉造影显示进一步的肝脏病变、肺结节和盆腔肿块引起的右肾积水。决定继续姑息化疗。 24 个月后的复查扫描显示，肝脏和肺部病变稳定，患者盆腔肿块大小有间歇性增加。孩子在 1 个月和 24 个月时在儿科诊所接受评估，结果发现孩子已达到发育里程碑，没有任何可识别的并发症，并安排了年度随访。
讨论
回顾 205 例妊娠期 CRC 病例，诊断时的平均年龄为 31 岁，其中 85% 的癌症位于腹膜返折以下 [8]，就像我们的患者一样。妊娠期 CRC 被认为会影响妊娠足月并生下活婴的机会 [9]。CRC 的症状，例如腹痛、便秘、呕吐和贫血，可能归因于妊娠期常见的胃肠道疾病。直肠出血可能归因于痔疮，就像我们的患者一样。诊断通常会延迟到妊娠第 20 周之后 [9]，患者就诊时的预后通常较差 [10]，大多数患者在 Dukes C 期和 D 期发生转移后才就诊 [8]。
妊娠期癌症的诊断和分期对治疗医生来说可能是一项挑战。癌胚抗原水平在妊娠期间通常正常或轻度升高 [11]；因此，可以以与非妊娠患者相同的方式使用它们。在妊娠期间被认为安全的成像方式包括诊断性 X 射线 [12]、超声波 [13]、乙状结肠镜检查 [14] 和 MRI [15]，而其他成像方式则对胎儿构成相当大的风险，例如 CT、钡灌肠和放射性同位素扫描，因为这些方式会向胎儿传递更高剂量的电离辐射。
放射线效应在很大程度上取决于患者体型和放射线剂量；然而，孕周与胎儿的放射线剂量没有显著相关性 [16]。虽然单次腹部或盆腔 CT 扫描对胎儿的辐射剂量约为 24 mGy [16]，这被认为低于安全阈值 [17]，但一般来说，放射成像以及化疗治疗和主要手术最好尽可能推迟到妊娠中期，此时器官形成已完成 [18,19]，子宫大小允许进行适当的手术干预 [20]。
文献中提供了妊娠期癌症管理的临床指南 [2,21]。然而，这些指南主要基于非妊娠患者的病例报告和指南。治疗的目的是尽快开始对母亲进行治疗，权衡早期分娩的决定与胎儿生长和肺部成熟度。建议在妊娠 32 至 35 周后分娩，此时肺部成熟度和胎儿生长都令人满意 [2]。决定通过剖宫产还是阴道分娩取决于产道是否阻塞或产科指征；癌症本身并不是进行剖宫产的指征。
对于在妊娠 20 周前诊断出的可切除 CRC，建议进行手术切除，以降低妊娠后期发生播散的可能性 [22]。手术切除通常无需进行子宫切除术，也不会干扰妊娠 [8]。如果在妊娠 20 周后才诊断，则可以推迟手术，以便胎儿肺成熟并便于手术探查 [23]。如果决定采用剖宫产分娩方式，则可以在分娩时进行结直肠肿瘤切除术，也可以将其推迟到产后数周，以便子宫复旧并缓解妊娠血管充血 [23]。
对于本例患者，由于有卵巢转移的证据，医生决定在妊娠 13 周时对其进行左侧输卵管卵巢切除术。CRC 妊娠患者卵巢转移的发生率为 25% [24]，预后不良 [25]。由于卵巢转移的发生率较高，建议在切除原发性肿瘤时同时进行双侧输卵管卵巢切除术 [26,27]；然而，这种方法的自然流产发生率很高，尤其是在妊娠前期 [28]，应与患者讨论风险以及未来怀孕的意愿。
虽然可以考虑使用放射疗法来治疗远离胎儿的癌症，但治疗盆腔癌症所需的放射剂量可能会对胎儿造成严重或致命的影响，建议推迟到分娩或终止妊娠后进行[29]。
在妊娠期间使用化疗的决定需要权衡致畸风险和有限的晚期影响临床证据。这一决定依赖于对化疗的风险和益处的分析以及明确的目的，这些目的通常是为了延长胎儿的孕周并改善母亲的生活质量。由于这种治疗的发生率相对较低，因此在妊娠期间选择和使用化疗药物的证据有限。然而，FOLFOX 方案通常用于治疗晚期 CRC，这是美国国家综合癌症网络指南针对晚期或转移性疾病患者推荐的方案 [30]。FOLFOX 方案包括奥沙利铂、亚叶酸钙和 5-FU。美国食品药品监督管理局对妊娠期间使用奥沙利铂和 5-FU 的安全评级为 D 级。FOLFOX 方案被认为是治疗非妊娠患者晚期 CRC 的黄金标准 [31]。
在三项案例研究中，作者报告了使用 FOLFOX 方案治疗妊娠期 CRC 的情况 [3–5]。开始化疗时的孕周范围为 13 周 [5] 至 24 周 [4]，所有报告的胎儿结局均呈阳性。随访期范围为 11¾ 个月 [4] 至 3½ 年 [3]，所有儿童的身高、体重和神经发育均在正常范围内。母亲在分娩后开始接受 FOLFIRI 方案治疗，其中两名母亲接受了手术切除 [3,5]。母亲结局各不相同，有 1 年后无病 [3]、诊断后 1 年死亡（产后 6 个月）[4] 和诊断后 5 个月死亡（产后 16 周）[5]。我们目前的文献综述中仅收录了一篇近期病例报告 [6]，该报告描述了在妊娠期间使用 FOLFIRI 方案（包括伊立替康、亚叶酸钙和 5-FU），然后在产后使用 FOLFOX。由于奥沙利铂具有神经毒性副作用，因此被排除在该患者的一线治疗之外。然而，伊立替康仅使用了三个周期，这限制了结果。
妊娠期癌症发生率低以及患者决定终止妊娠，限制了制定妊娠期化疗指南的高级证据 [32]。据报道，在妊娠前三个月使用 5-FU 的患者中，由于胎儿器官形成发生在胎儿发育的这个阶段，因此有数例患者报告了先天性胎儿畸形 [33–35]。根据所用药物的不同，发生率在 14% 至 19% 之间 [36]。在妊娠中期和晚期使用 5-FU 的患者中，发生率显著降低至 1.3% [36]。这在过去的病例报告中以及我们的患者中都很明显，从妊娠中期开始使用化疗，没有报告胎儿畸形 [3–5]。这与之前文献中仅在妊娠中期和晚期接触 5-FU 后出生的健康新生儿的报告一致 [37,38]。然而，在此类病例中，在学龄期间进行随访将有助于评估可能在以后发育过程中出现的任何副作用。
有两例报告了不太积极的产妇结局 [4,5]。只有一项研究报告称母亲在 1 岁时无病 [3]。该患者的 CRC 是在妊娠前三个月 (妊娠 12 周) 发现的，这在一定程度上表明，在广泛播散之前及早发现可带来更好的产妇结局。然而，医生对妊娠期间恶性肿瘤的怀疑程度仍然很低。最近的一份病例报告 [39] 涉及一名 37 岁女性，她因怀疑胎膜破裂而入院，并接受了紧急剖宫产。她出院后，术后再次住院，出现持续性腹痛和贫血，结肠镜检查发现横结肠有一个大肿瘤。
结论
由于症状重叠，妊娠期间 CRC 的诊断对临床医生来说仍然是一个挑战。详细的病史、明智的临床怀疑和患者教育的重要性怎么强调也不为过。诊断检查对母亲和胎儿都是安全的，一旦做出诊断，治疗应由多学科团队参与，并考虑母亲对怀孕的意愿。此外，还应讨论治疗的益处和风险。建议在可能的情况下终止妊娠，以便尽早积极治疗 CRC。支持从第二胎开始使用 FOLFOX 化疗治疗 CRC 的现有证据虽然有限，但表明短期内对母亲和胎儿的影响相对较小。然而，这种治疗的长期影响仍然未知。随着中枢神经系统继续发育，需要对儿童后期和
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