脑血管炎和外直肌麻痹——登革热的两种罕见中枢神经系统并发症：两例病例报告和文献综述
抽象的
登革热是一种常见的蚊媒病毒性疾病，临床表现范围从简单的发热性疾病到可能危及生命的并发症，如登革出血热和登革休克综合征。登革热感染会影响许多器官，包括中枢神经系统。登革热感染的神经系统表现包括脑膜炎、脑炎、中风、急性播散性脑脊髓炎和格林-巴利综合征。
我们报告了两例有趣的登革热感染病例，这些患者均确诊感染登革热，并出现可能的中枢神经系统血管炎和脑神经麻痹并发症。第一例患者是一名 53 岁的既往健康的僧伽罗族女性，在登革出血热危重期恢复 1 天后，出现急性发作性言语不清和共济失调，并伴有感觉改变。后续检查发现有脑病和脑干缺血性梗塞的证据。她的临床表现与中枢神经系统血管炎相符。她接受了静脉注射类固醇治疗，并完全恢复了功能。第二例患者是一名中年僧伽罗族女性，她感染了登革热，但没有其他并发症。她在发烧第 4 天出现双眼复视。眼科检查发现左眼有会聚性斜视，外直肌麻痹，但没有其他神经系统表现。
登革热感染引起的中枢神经系统血管炎是一种非常罕见的现象，据我们所知，迄今为止仅报告了一例中枢神经系统血管炎病例，患者为儿科年龄。与登革热感染相关的脑神经麻痹也很少见，迄今为止仅报告了几例单独的外展神经麻痹病例。本报告中描述的两例病例说明了登革热罕见但重要的中枢神经系统表现，并支持了这样一个事实：中枢神经系统是登革热感染患者可能受到影响的重要系统之一。
Background
登革热是世界热带和亚热带地区常见的虫媒病毒感染。它由吸血蚊子埃及伊蚊传播[1]。全球 100 多个国家约有 25 亿人面临登革热感染风险，每年约有 1 亿例有症状的登革热病例 [2]。斯里兰卡是一个降雨量大的热带国家，过去几十年来登革热疫情频发。2017 年，斯里兰卡报告了 10 多万例登革热感染病例 [3]。登革热感染可由四种不同的抗原相关血清型之一引起：DEN-1、DEN-2、DEN-3 和 DEN-4 [1]。
登革热感染的临床表现范围从轻度临床发热性疾病到可能危及生命的登革出血热 (DHF) 和登革休克综合征 (DSS) [4]。登革热感染的主要死亡原因是 DHF 或 DSS，这两种疾病都是由于毛细血管通透性增加导致血浆渗漏所致 [5]。除了这些并发症之外，登革热感染还会导致多个器官受累，包括中枢神经系统 (CNS) [6,7,8,9,10]。登革热感染的神经系统并发症可通过三种不同的致病机制来解释：(1) 直接侵犯中枢神经系统，导致脑炎、脑膜炎和脊髓炎；(2) 全身并发症导致脑病和中风；(3) 感染期间或感染后免疫介导的影响，如急性播散性脑脊髓炎 (ADEM)、格林-巴利综合征和视神经炎 [7,11]。
我们报告了两例与中枢神经系统并发症相关的登革热感染患者。第一例患者可能患有与登革热相关的中枢神经系统血管炎，第二例患者患有孤立性脑神经（外展神经）麻痹。这两例病例非常重要，因为据我们所知，登革热感染引发的中枢神经系统血管炎在文献中尚无描述。此外，之前仅报告了三例与登革热感染相关的孤立性脑神经麻痹。
病例介绍
一名来自斯里兰卡南部省的 53 岁僧伽罗族女性办公室职员，身体健康，因急性发热性疾病到当地一家医院就诊，无明显感染灶。她既往无重大疾病，不吸烟也不喝酒。入院前三天，她发高烧，伴有寒战、肌痛和中度头痛。她神志清醒，没有血流动力学障碍。她的全血细胞计数显示血红蛋白水平为 13.6 g/dl，红细胞压积 (PCV) 为 37.9%，白细胞计数为 4.2 × 103/mm3，血小板计数为 105 × 103/mm3。她的非结构蛋白 1 (NS1) 抗原检测（酶联免疫吸附试验）结果为阳性。她的肝脏转氨酶升高，天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 为 161 U/L，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 为 113 U/L。在接下来的 48 小时内，她在当地医院接受了连续全血细胞计数测量，结果显示她的血小板计数在患病第五天逐渐减少至 41×103/mm3，此时她的 PCV 已升至 42%。超声扫描显示肝肾囊内有游离液体，表明进展到 DHF 的临界期。在临界期的接下来 48 小时内，根据既定的登革热管理国家指南 [12] 对她进行观察和管理。她在临界期没有发生任何严重并发症，如出血、休克或多器官衰竭。临界期缓解后，她无发热且临床症状好转。她的 PCV 从 42% 下降到 36.5%，血小板逐渐增加到 141 × 103/mm3。然而，在危重后第一天，她出现急性发作性言语不清、口角歪斜、吞咽困难和步态不稳。此时，她没有发烧、头痛或癫痫发作。紧急非造影计算机断层扫描未显示脑部和脑干有任何特殊异常。患者被转至我们的病房进行进一步评估和治疗。
患者入院时血流动力学稳定，血压为 112/74 mmHg，脉搏为 84 次/分钟。患者无发热，但略显困倦，格拉斯哥昏迷量表评分为 13/15。患者右侧下运动型面神经（第七脑神经）麻痹，同侧腭部无力，水平眼球震颤，右侧快速，左上肢和下肢轻度无力，反射、感觉和足底反应正常。其余检查，包括眼底镜检查，均未发现异常。随后的实验室检查，包括血培养和支原体血清学脓毒症筛查、血清电解质以及肝肾功能，均未发现任何显著异常。除白细胞减少（白细胞总数为 3400/mm3，中性粒细胞占 42%，淋巴细胞占 56%）外，复查全血细胞计数未见明显异常。患者发病第 7 天血清中存在登革热特异性免疫球蛋白 G (IgG) 和 IgM 抗体（ELISA 方法），再次证实了登革热感染的诊断。患者脑脊液 (CSF) 分析显示蛋白质水平正常为 53 g/L，葡萄糖水平正常，无脑脊液细胞增多。脑电图 (EEG) 显示脑炎特征（图 1）。脑磁共振成像 (MRI) 显示脑桥和延髓区域有多处梗塞（图 2）。
图 1
脑电图显示全身性尖峰和波放电以及与脑病相符的周期性
图 2
脑干磁共振成像扫描显示脑桥和延髓区域有多处梗塞（箭头）
患者接受了静脉注射地塞米松治疗，以减轻脑部炎症。随后开始采取支持性措施，包括物理治疗和语言治疗。在接下来的几周内，她的病情逐渐好转，并在患病后约 1 个月完全恢复功能。根据临床表现为急性发作局灶性神经系统体征，并伴有脑干梗塞和脑病的证据，推测诊断为登革热感染引起的中枢神经系统血管炎。
一名 57 岁、之前健康的僧伽罗族女性教师因发烧、头痛、不适、恶心和厌食症（持续 3 天）被送入我们病房。她不吸烟、不喝酒、不吸食毒品。经检查，她的体温为 39.5 °C，血流动力学稳定，脉搏率为 66 次/分钟，血压为 112/66 mmHg，无明显体位性下降。其余检查均无异常。全血细胞计数显示，总白细胞计数为 4100/mm3，淋巴细胞为 42%，血红蛋白为 13.4 g/dl，PCV 为 40%，血小板计数为 94,000/mm3，肝转氨酶升高（ALT 为 77 U/L，AST 为 86 U/L）。通过检测 NS1 抗原确认感染登革热。
患者开始接受无并发症的登革热治疗。然而，在入院第二天，她开始抱怨双侧复视，左眼复视加重。她没有抱怨头痛，此时她的意识水平没有下降。眼部检查显示左眼有会聚性斜视，有单独的外直肌无力的证据。其余中枢神经系统检查的结果，包括双眼的视力和眼底，均正常。患者接受了脑部 MRI 扫描检查，排除了占位性病变或任何其他重大病变。在患者住院期间，她的血小板计数逐渐下降至发烧第五天的 44,000/mm3，然后开始上升。除了单独的外直肌无力外，她没有出现任何其他并发症，如血浆渗漏、休克、出血或肝功能衰竭。
根据国家登革热管理指南 [12]，她接受了静脉和口服补液治疗。她从登革热中恢复过来，并于发病第 7 天出院。出院时，她的外直肌麻痹有好转迹象，并在 4 周内完全消退，无需任何特殊治疗。
讨论
我们在本报告中描述的两例登革热感染患者，一例可能患有中枢神经系统血管炎，另一例患有孤立性脑神经（外展神经）麻痹，具有登革热感染的极为罕见的中枢神经系统表现。特别是，据我们所知，由登革热感染引发的中枢神经系统血管炎此前尚未在文献中描述过。此外，此前仅报告过三例与登革热感染相关的孤立性脑神经麻痹病例。
登革热感染对热带地区受影响国家构成了重大健康挑战 [2]。中枢神经系统表现越来越受到重视，并可能导致诊断和治疗难题 [13]。登革热的中枢神经系统表现多种多样，从脑膜炎 [14,15,16] 到免疫介导的疾病，如格林-巴利综合征 [17,18] 和视神经炎 [19]。1976 年，Sanguansermsriet al. 在一名出现脑病的患者中首次描述了登革热感染的中枢神经系统受累 [20]。此后，许多不同类型的中枢神经系统受累被描述。尽管登革热感染中枢神经系统受累的发病机制仍不太清楚，但病毒直接侵入、自身免疫反应以及代谢和出血紊乱被广泛认为是可能的机制。 Murthy 将登革热感染的中枢神经系统表现分为三类[21]：（1）由于直接神经营养作用引起的中枢神经系统受累，如脑膜炎、脑炎和脊髓炎；（2）由于代谢并发症引起的中枢神经系统受累，如脑病、低钾性麻痹和中风；（3）病毒后免疫介导的中枢神经系统并发症，如脑脊髓炎、视神经炎和格林-巴利综合征[21]。
根据患者 1 的表现和检查，中枢神经系统血管炎是最有可能的诊断。大多数患有孤立性中枢神经系统血管炎的患者通常有头痛和脑病特征，有多发性脑梗塞的证据 [22]。患者 1 出现了缺血性卒中，表现为急性发作的局灶性神经系统症状（构音障碍和共济失调）和脑干病变的征象（如腭麻痹和下运动面神经麻痹），MRI 扫描显示脑干梗塞累及脑桥和延髓区域。此外，患者 1 有明确的脑病证据，表现为感觉改变和脑病患者典型的脑电图异常。鉴于没有血流动力学损害、代谢紊乱（如低血糖）、电解质失衡或肝功能衰竭的证据，患者 1 脑病的其他原因被认为不太可能。脑脊液检查正常进一步证实了这一点。登革热脑炎被认为是一种可能。然而，卒中伴有多发性梗死、脑病伴有感觉改变、头痛以及中枢神经系统脑脊液细胞增多的缺失，使得中枢神经系统血管炎的可能性更大。此外，患者 1 缺乏登革热脑炎的主要特征，例如癫痫发作和中枢神经系统脑脊液细胞增多 [23]。尽管一些登革热脑炎患者可能缺乏中枢神经系统脑脊液细胞增多，但这是该病的一个公认特征 [13,15,23]。例如，Carod-Artalet al. 提出的登革热脑炎诊断标准包括脑脊液细胞增多 [11]。
对孤立性脑血管炎做出明确诊断面临诸多挑战 [22]。缺乏统一的诊断标准共识，以及血管造影和影像等特定检查的诊断局限性，这些都带来了重大挑战。患者 1 未考虑进行血管造影，因为她对治疗反应良好，并且由于住院时间较长而不愿接受进一步检查。登革热感染引起的中枢神经系统血管炎是一种非常罕见的现象，据我们所知，迄今为止仅报告了一例中枢神经系统血管炎病例，患者为儿科患者 [24]。据我们所知，之前尚无成人登革热患者中枢神经系统血管炎的报道。
至于治疗，治疗登革热感染及其相关中枢神经系统并发症的主要方法是根据当地现有指南进行支持性治疗 [7,12,23,25]；然而，类固醇可能在治疗某些免疫介导的中枢神经系统并发症方面发挥一定作用。有证据表明，中枢神经系统并发症（如 ADEM [26,27] 和脊髓炎 [25,28]）对类固醇治疗有良好反应。患者 1 对静脉注射类固醇（地塞米松）也有良好反应，这可能表明潜在的免疫介导病理过程是中枢神经系统表现的最可能原因。
患者 2 在患病第四天出现单独的第六脑神经麻痹。与登革热感染相关的脑神经麻痹也相对罕见，此前仅有少数病例报告 [8

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