男性志愿者接种阿斯利康新冠肺炎疫苗后血栓相关参数变化病例报告
抽象的
我们推测，亚临床血栓形成可能通过新冠病毒疫苗接种后免疫/炎症反应与止血之间的串扰而频繁发生。为了验证这一假设，我们在一名志愿者接种 COVID-19 疫苗后 21 天内测量了血栓形成相关参数。
在一名 72 岁的韩国男性中，在接种疫苗前 1 天和接种疫苗后第 1、3、7、14 和 21 天测量了以下参数（阿斯利康 COVID-19 疫苗：ChAdOx1-S/nCoV-19，CTMAV563）：全血细胞计数、血小板指数、凝血酶受体活化肽诱导的血小板聚集、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、D-二聚体、凝血酶-抗凝血酶 III 复合物 (TAT)、纤溶酶-α2 抗纤溶酶复合物 (PAP)、血管性血友病因子 (vWF) 抗原和活性、纤溶酶原激活剂抑制剂-1 (PAI-1)、蛋白 C 和蛋白 S 抗原和活性、狼疮抗凝物、纤维蛋白原降解产物和纤溶酶原。我们发现 TAT 从 0.7 ng/mL（基线）显著增加到 21.7 ng/mL（第 1 天）。PAI-1 水平从 7.2 ng/mL（基线）短暂增加到 10.9 ng/mL（第 3 天），随后 PAP 水平从 0.9 ng/mL（基线）降至 0.3 μg/mL（第 7 天），这表明 PAI-1 抑制了纤溶酶的生成。
血栓形成因子增多（如蛋白 S 减少）和 PAI-1 增加导致的纤溶活性降低是 COVID-19 疫苗接种后导致血栓形成的潜在因素。在 COVID-19 疫苗接种后连续测量血小板指数、TAT、PAP、蛋白 C、蛋白 S、vWF、D-二聚体和 PAI-1 是有益的。
背景
2019 冠状病毒病 (COVID-19) 疫苗相关免疫性血栓形成和血小板减少症 (VITT) 已成为 COVID-19 疫苗的严重不良反应，尤其是载体疫苗，例如牛津/阿斯利康和杨森/强生生产的疫苗 [1,2]。然而，尚不确定 VITT 是否是 COVID-19 疫苗接种后发生的唯一血栓相关疾病。我们推测可能还有更多未解释的亚临床血栓形成病例，这些血栓形成可能是通过 COVID-19 疫苗接种后释放各种细胞因子，通过止血和炎症/免疫反应之间的串扰引发的 [3]。
为了验证我们的假设，我们在一名男性志愿者接种 COVID-19 疫苗后连续 21 天内测量了血栓相关参数。
病例介绍
志愿者为72岁韩国男性（体重62.5公斤，身高168厘米）。接种前一天生命体征：血压120/80毫米汞柱，脉率70次/分，体温36.8℃。45岁时诊断为糖尿病、高血压、高胆固醇血症。常规用药为阿托伐他汀（10毫克）、阿司匹林（100毫克）、地尔硫卓（180毫克）和长效胰岛素，并持续服用整个观察期。基线实验室检查结果如表1所示。
2021 年 6 月 9 日下午 3 点，志愿者在左三角肌中接种了阿斯利康 COVID-19 疫苗（5 毫升）（ChAdOx1-S/nCoV-19 [重组] 疫苗，CTMAV563）。在接种疫苗前 1 天（基线）以及接种疫苗后第 1、3、7、14 和 21 天采集血样。
在选定的综合医院的常规检测中测量了以下参数：使用全自动血液分析仪（Sysmex XN-1000TM；Sysmex Corp.，日本神户）测量血小板指数（PI），包括平均血小板体积（MPV）和血小板分布宽度（PDW）以及血小板大细胞比率（P-LCR）。使用 Multiplate® 分析仪（Roche Diagnostics GmbH，德国曼海姆）测量凝血酶受体活化肽 (TRAP) 诱导的血小板聚集。使用 STACompact Max® 分析仪（Diagnostica Stago，法国阿斯涅尔）测量凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间和 D-二聚体。
凝血酶-抗凝血酶 III 复合物 (TAT) 和纤溶酶-α2 抗纤溶酶复合物 (PAP) 检测外包给日本 BioMedical Laboratories (BML Japan:http://www.bml.co.jp)。所用检测试剂盒为 HISCL® TAT 检测试剂盒 (Sysmex Corp.)（用于评估 TAT）和 LPIA-NV7 STACIA® 检测试剂盒 (LSI Medicine Corp., Tokyo, Japan)（用于评估 PAP）。
以下参数的测定外包给 EONE Laboratories（韩国仁川：https://www.eonelab.co.kr/institution/certi_list.asp）：血管性血友病因子 (vWF) 抗原和活性（美国马萨诸塞州贝德福德仪器实验室）；纤溶酶原激活剂抑制剂-1 (PAI-1；Asserachrom PAI-1 酶免疫测定试剂盒；Diagnostica Stago）；蛋白 C 和蛋白 S 抗原水平（酶联免疫吸附测定试剂盒；美国科罗拉多州布鲁姆菲尔德 Corgenix Medical Corp.）；蛋白 C 活性（合成显色底物法；Stachrom 蛋白 C 试剂盒；Diagnostica Stago）；蛋白 S 活性（因子 Va 抑制检测试剂盒；Diagnostica Stago）；狼疮抗凝物（稀释罗素蝰蛇毒液测试；Diagnostica Stago）；纤维蛋白原降解产物（FDP；抗体包被乳胶凝集试剂盒；日本东京积水医疗株式会社）；以及纤溶酶原（合成显色底物法；Stachrom 纤溶酶原试剂盒；Diagnostica Stago）。
讨论和结论
普遍认为，血小板因子 4 (PF4)-多聚阴离子抗体的产生是 COVID-19 疫苗接种后 VITT 发展的基本病理生理机制 [4]。然而，这种抗体的存在并不总是表明 COVID-19 疫苗接种后出现血栓形成 [5]。COVID-19 疫苗接种后 PF4-多聚阴离子抗体阴性血栓形成的机制是什么？普通人群接种 COVID-19 疫苗后血栓相关参数会发生什么样的变化？为了回答这些问题，我们连续 21 天测量了 COVID-19 疫苗接种前后的血栓相关参数。
志愿者接种疫苗后2天，除轻微发热外，无其他异常，但接种新冠疫苗后几天内，各项血栓参数均发生了变化（表1；图1、2）。
图 1
连续测量凝血酶-抗凝血酶 III 复合物 (TAT)、蛋白 S 活性和蛋白 S 抗原。据报道，普通人群中 TAT 的参考范围为 < 13.0 ng/mL（见正文）。请注意，接种疫苗后第 1 天 TAT 水平显著升高，但蛋白 S 活性和抗原水平在最初几天内下降。检测试剂盒制造商提供的普通人群参考范围为蛋白 S 活性的 60–140% 和蛋白 S 抗原的 60–150%
图 2
连续测量纤溶酶-

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