梅克尔细胞癌切除术阴性边缘及辅助外照射后发生脑转移：一例病例报告
抽象的
默克尔细胞癌 (MCC) 是一种罕见且具有侵袭性的皮肤神经内分泌肿瘤。该病与高龄、紫外线 (UV) 辐射和默克尔细胞多瘤病毒有关。该病多发生于淋巴系统，但很少扩散至中枢神经系统。
一名 71 岁的白人男性，曾患类风湿性关节炎，右下眼睑和脸颊的 MCC，表现为左侧偏侧忽视和找词困难。20 个月前，他接受了局部切除术，切除了一个 3 厘米的病变，边缘阴性，前哨淋巴结活检阴性，并接受了外照射。入院时发现他的右额颞区有一个 6.3 厘米的肿块。他立即接受了切除术，病理分析符合转移性 MCC。随后，他接受了立体定向放射外科 (SRS) 和帕博利珠单抗辅助免疫治疗。他对该疗法的耐受性良好，目前没有神经系统症状或复发迹象。
MCC 脑转移是一种罕见事件，当有 MCC 病史的患者出现神经系统症状时，应考虑该情况。这些罕见病例的最佳治疗方案尚不清楚；然而，及时切除、立体定向放射外科手术和辅助免疫治疗已在该患者身上显示出初步的积极反应。
背景
默克尔细胞癌 (MCC) 是一种罕见且具有侵袭性的皮肤神经内分泌癌。这种癌症因细胞核心中发现的致密神经分泌颗粒而得名，这些颗粒让人联想到默克尔细胞，即表皮基底层的机械感受器 [1,2]。虽然这些细胞被认为是这种恶性肿瘤的起源细胞，但有多种假设表明可能起源于其他细胞，如未成熟的全能干细胞、真皮成纤维细胞或表皮角质形成细胞 [3,4,5]。发病机制被认为与默克尔细胞多瘤病毒 (MCPyV) 和紫外线 (UV) 辐射有关 [6,7,8,9]。MCC 的发病率估计为每 100,000 人中有 0.7 例，主要影响年龄较大、肤色较浅的成年人 [10,11]。大约 70% 发生在头颈部和上肢 [9,12]。治疗以手术切除局部疾病为主；然而，局部复发很常见 [12,13]。转移很常见，尤其是转移到淋巴结，前哨淋巴结活检是分期的重要方面 [12]。脑转移并不常见，文献中报道的病例不到 20 例 [14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26]。我们在此报告一例 MCC 转移至脑部的病例，在切除原发皮肤肿块近 2 年后，该肿块边缘阴性，前哨淋巴结阴性，并接受局部放射治疗。
病例介绍
一名 71 岁的白人男性，因健忘、找词困难、步态障碍和左侧偏侧忽略症状来急诊室就诊，症状持续 3 周。他曾患右下眼睑和脸颊上 3 cm × 2 cm T2N0M0 IIa 期 MCC，肿瘤大小为 3 cm × 2 cm，T2N0M0 期，约 20 个月前曾接受局部切除术（边缘阴性）、前哨淋巴结活检阴性以及对腮腺和同侧颈部进行外照射（总计 45 灰度）。当时未对他的脑部进行影像学检查。他的既往病史包括高血压和类风湿性关节炎 (RA)，为此他服用了羟氯喹。他到急诊室就诊时生命体征正常。体格检查发现他有左侧偏侧忽略症状以及左侧触觉丧失。他的实验室检查结果仅显示血清肌酐从 1.1 轻微增加至 1.4。由于有静脉造影剂过敏史，医生对患者进行了无造影剂脑部计算机断层扫描 (CT) 扫描，结果显示右侧脑室内有一团团状低密度区域，有占位效应，中线从右向左偏移 6 毫米。脑部钆增强磁共振成像 (MRI)（图 1）显示右侧额颞区有一 6.3 厘米异质性囊性实性肿块，周围 T2 信号增强，右侧额上回中部距纵裂 9 毫米处有一额外 5 毫米病变（图 2）。患者描述称中线从右向左偏移 3.9 毫米，右侧脑室颞角受压。
图 1
a、b 液体衰减反转恢复 (FLAIR) 和 c、dT2 加权成像显示右颞叶和右额叶 T2 信号增强，无出血迹象。显示中线从右向左偏移 9 毫米，伴有早期右侧脑室疝、右侧脑室消失和右侧脑室颞角扩张。侧脑室周围的高信号区域 (a、b) 可能代表白质疏松而不是肿瘤病变。e、fT1 成像显示右额颞区有一个 6.3 cm × 5.5 cm × 4.8 cm 的环状增强异质性囊性肿块，肿块侧面有一个 3.5 cm × 3.0 cm 的强化壁结节，扩散受限（扩散成像未显示）
图 2
液体衰减反转恢复 (FLAIR) (a)、T2 (b) 和 T1 (c) 图像显示右上额回中有 5 毫米增强病变 (黄色箭头)
神经外科会诊后，患者开始接受地塞米松和左乙拉西坦治疗。第二天早上，他被带到手术室，在清醒状态下进行开颅手术并切除肿瘤。神经外科团队在生理监测下实施了 BrainLAB 引导的右颞开颅手术。他们切除了整个额颞叶肿块，但没有尝试切除 5 毫米的上额回病变。肿瘤的组织学分析显示具有与 MCC 一致的神经内分泌特征。血清学分析显示患者为 MCPyV 阴性。患者出院回家，并接受放射肿瘤学和肿瘤内科随访。他的正电子发射断层扫描 (PET)-CT 扫描未显示胸部、腹部或骨盆内有转移性疾病的证据。为了治疗残留的 5 毫米右额叶病变和切除腔，他在诊断后 1 个月接受了两个区域的立体定向放射手术 (SRS)。选择 SRS 而不是全脑放射治疗 (WBRT) 以避免 WBRT 的神经毒性作用。他在放射治疗 1 周后开始使用派姆单抗。治疗后的几周内，他的步态、力量、精神状态和视力都有所改善。在接下来的 6 个月里，他的偏侧忽视逐渐改善，没有出现新疾病的迹象（图 3）。在开始治疗 6 个月后，他已经耐受了派姆单抗，没有出现明显并发症或 RA 恶化。
图 3
术后 4.5 个月的脑部磁共振成像。液体衰减反转恢复 (FLAIR) (a)、T2 (b) 和 T1 (c) 显示切除部位周围有轻微不规则增强边缘。先前观察到的肿块效应和中线移位已消退。周围 T2/FLAIR 高强度信号变化减少。FLAIR (d)、T2 (e) 和 T1 (f) 图像显示先前观察到的右上额叶 5 毫米增强病变的间隔消退
讨论
MCC 是一种罕见的皮肤癌，好发于日光暴露区域，常影响年龄较大、肤色较浅的人。发病时区域淋巴结转移很常见，约 25% 的患者表现为区域淋巴结疾病，约 10% 的患者表现为远处淋巴结转移。5 年生存率为 13% 至 55%，具体取决于初始病变的大小和深度、隐匿性或临床性区域淋巴结转移的存在以及远处转移的存在，远处转移的预后最差 [12]。由于头颈部病变区域的淋巴引流多变，因此该区域的分期评估尤其具有挑战性 [27]。对于我们的患者来说，考虑到他随后发生的转移，前哨淋巴结活检很可能是假阴性。
中枢神经系统 (CNS) 转移尤其罕见，但文献中曾报道过。目前已报告的病例不到 20 例，其表现、生存率和治疗方式各不相同 [14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26]。转移至 CNS 的机制尚不清楚；然而，MCC 对淋巴系统的偏好以及最近在人类脑膜中发现的淋巴系统提供了一个潜在的解释 [28]。由于 Merkel 细胞 CNS 转移非常罕见，最佳治疗方法尚不清楚，但有证据表明，更积极的切除、放疗和化疗方案可提高生存率 [14,20]。
免疫疗法已成为晚期 MCC 的首选治疗方法，多项涉及 avelumab、nivolumab 和 pembrolizumab 的 I/II 期试验显示出令人鼓舞的反应 [29,30,31,32]。与我们的患者相关的是，一项关于 pembrolizumab 用于初始治疗的 II 期非对照研究显示，反应率为 56%，6 个月无进展生存率为 67% [29]。重要的是，这项试验显示出持久的反应，85% 的反应者在 1 年时缓解，79% 的反应者在 2 年时缓解 [33]。这明显优于传统化疗方案，后者显示中位无进展生存期约为 3 个月，90% 的患者在 10 个月内病情进展 [34]。根据 JAVELIN Merkel 200 研究，avelumab 是目前唯一获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的用于治疗转移性 MCC 的免疫疗法；然而，该研究明显排除了中枢神经系统转移的患者，仅纳入了之前接受过全身治疗的患者，因此限制了其对我们患者的适用性[31]。
虽然 FDA 目前尚未批准将帕博利珠单抗用于 MCC 的辅助治疗，但选择抗程序性死亡蛋白 1 (PD1) 药物是基于此 MCC 病变的大小（尽管接受放射治疗）、MCC 中观察到的总体免疫原性、该疗法对未接受过全身治疗的患者的效果、该疗法对 III 期黑色素瘤的效果以及在治疗黑色素瘤中枢神经系统转移中的效果 [35,36,37]。目前，针对 MCC 的辅助免疫疗法的研究正在进行中，有两项随机 II 期试验使用阿维单抗或纳武单抗。最后，考虑到我们的患者有 RA 病史，我们担心在使用帕博利珠单抗的情况下会出现病情恶化 [38]。幸运的是，到目前为止，他的风湿病没有恶化。
患者还接受了手术腔和额外的 5 毫米病变的 SRS 治疗。虽然 WBRT 是手术切除后脑转移瘤预防复发的标准治疗方法，但 SRS 越来越多地被用作替代方案 [39]。这是因为与单纯观察相比，手术切除 1-3 个转移瘤后进行 SRS 可提高生存率，并且与 WBRT 相比，神经认知能力下降较少 [40,41]。尽管如此，这是一个正在进行的研究领域，关于 WBRT 还是 SRS 的决定应在个体化的基础上进行，由医护人员和患者共同决策。
本病例强调了 MCC 的侵袭性，以及预测头颈部这些病变的临床病程和最佳治疗的难度。尽管初始病变具有阴性切除边缘和辅助放射治疗，但我们的患者随后仍出现脑转移。有趣的是，我们的患者患有 RA，多年来一直接受羟氯喹治疗。免疫抑制患者（如器官移植、B 细胞恶性肿瘤和人类免疫缺陷病毒 (HIV) 患者）的 MCC 发病率较高 [42,43,44]。虽然羟氯喹不会以传统意义上的“抑制”免疫系统，但它具有许多免疫调节特性。目前尚不清楚这对 MCC 发病率和进展可能产生什么作用（如果有的话）。本病例还强调了通过及时切除、SRS 和免疫疗法相结合治疗这些罕见转移的潜在蓝图。
结论
虽然这确实是一种罕见事件，但当患者已知 MCC 原发并出现神经系统症状时，应考虑 MCC 转移至 CNS。在这些情况下，组织诊断至关重要，因为它将影响未来的治疗方案。积极治疗，包括及时切除、SRS 和辅助免疫疗法，已在该患者身上显示出良好的效果，在罕见的 MCC CNS 转移事件中应考虑使用这种方法。
数据和材料的可用性
不适用。
缩写
默克尔细胞癌
立体定向放射外科
默克尔细胞多瘤病毒
类风湿关节炎
中枢神经系统
程序性细胞死亡蛋白 1
参考
Becker JC、Stang A、DeCaprio JA、Cerroni L、Lebbe C、Veness M、Nghiem P.默克尔细胞癌。 Nat Rev Dis 引物。 2017；3：17077。
文章Google学术
Tang CK, Toker C. 皮肤小梁癌：超微结构研究。癌症。1978；42：2311-2。
文章CASGoogle学术
Ratner D, Nelson BR, Brown MD, Johnson TM. 默克尔细胞癌。J Am Acad

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