慢性乙型肝炎感染表现为慢性淋巴细胞性炎症，伴有对类固醇有反应的脑桥血管周围增强（CLIPPERS）：病例报告
抽象的
类固醇反应性慢性淋巴细胞炎症伴脑桥血管周围强化是一种脑干疾病，其特征是血管周围病理反应伴淋巴细胞浸润，导致复视、面瘫、构音障碍和步态共济失调。它被认为是一种自身免疫性疾病，没有明显的发病机制。慢性乙型肝炎病毒感染被认为与自身免疫性疾病有关，包括中枢神经系统脱髓鞘疾病。慢性乙型肝炎感染患者可能会出现类固醇反应性慢性淋巴细胞炎症伴脑桥血管周围强化综合征。
一名 34 岁的台湾男性患者，携带乙肝病毒已有十年，于我们的急诊室就诊。他有流感症状，并出现持续 2 天的进行性左半面部麻木、复视和步态不稳症状。他被诊断为慢性淋巴细胞性炎症，伴有脑桥血管周围增强，对类固醇有反应，同时乙肝病毒载量增加。他过去没有类似的神经系统缺陷病史，此次发作前他的肝功能检查结果在正常范围内。经过皮质类固醇和恩替卡韦治疗后，他的神经系统缺陷和神经影像学异常得到改善，血清乙肝病毒 DNA 病毒载量恢复正常。
乙肝病毒感染可能诱发中枢神经系统自身免疫反应，包括慢性淋巴细胞炎症，伴有对类固醇有反应的脑桥血管周围增强。在这种情况下，同时使用皮质类固醇和抗病毒药物是有帮助的。我们建议对调节性 T 细胞功能障碍患者进行进一步研究，这可能有助于阐明此类疾病患者免疫耐受性的丧失。
介绍
类固醇反应性慢性淋巴细胞炎症伴脑桥血管周围增强 (CLIPPERS) 是一种自 2010 年确诊的疾病 [1]。其临床特征包括复视、面瘫、构音障碍和步态共济失调，由脑干血管周围病理反应和淋巴细胞浸润引起。脑磁共振成像 (MRI) 显示脑桥点状和曲线状钆增强，有时伴有中脑、小脑、脊髓或基底神经节受累。CLIPPERS 对皮质类固醇治疗反应良好 [1]。即使治疗后临床症状得到良好改善且神经影像学显示缓解，停止或减少皮质类固醇治疗后仍可能复发。CLIPPERS 的独特病理生理学仍不清楚。一些研究表明 CLIPPERS 是一种自身免疫性疾病，但由于数据不足，这一假设仍未得到充分证实 [1,2]。在本报告中，我们描述了一名临床诊断为 CLIPPERS 的患者。他是一名慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 携带者，HBV DNA 病毒载量升高。他的陈述提出了 HBV 相关免疫和调节性 T 细胞 (Treg) 功能障碍是 CLIPPERS 发病机制的原因的可能性。据我们所知，这是迄今为止报告的第一例与慢性 HBV 感染相关的 CLIPPERS 病例。
病例介绍
一名34岁的台湾男性，已知乙肝病毒携带者约10年，入院前3周出现头痛、头晕、颈项强直、恶心呕吐等症状，入院1周后出现左半面部麻木、复视、吞咽时易呛、经常呃逆、步态不稳等症状，并持续进展。
患者无咳嗽、流鼻涕、腹痛、腹泻、排尿困难、尿频、抽搐、意识障碍、体重下降等症状，曾就诊中医、针灸等治疗，但神经症状持续存在，尤其吞咽时易呛，故来我院急诊就诊。
入院时患者初始血压126/76 mmHg，体温37.3℃，脉率68次/分。神经系统检查发现双眼侧视功能受损，舌体轻度偏左。小脑构音障碍、宽基步态共济失调、双上肢辨距不良。患者脑MRI显示脑桥肿胀，T2加权像上广泛高信号，延伸至中脑及延髓。注射造影剂后可见点状及曲线状强化（图1）。脑脊液（CSF）检查发现脑脊液细胞增多（106个/μl），以淋巴细胞为主（淋巴细胞/中性粒细胞97%/9%）。检测出寡克隆带（总蛋白79.9mg/dl，正常15-45mg/dl；免疫球蛋白G（IgG）9.72mg/dl，正常<3.4mg/dl）。脑脊液单纯疱疹病毒DNA和隐球菌抗原检测结果均为阴性。系列自身免疫血清检查结果，包括抗核抗体、抗DNA、胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体、核周型抗中性粒细胞胞浆抗体、类风湿因子、补体C3和C4肾炎因子、IgM、IgG均在正常范围内，除IgA水平略有升高（409mg/dl，正常70-400mg/dl）外。患者抗乙肝e（抗HBe）抗体检测为阳性。总胆红素为 0.56 mg/dl，天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 浓度为 24 U/L。检测发现 HBV DNA 病毒载量升高（2250 IU/ml，正常值 <20 IU/mL）。
图 1
a 液体衰减反转恢复图像显示整个脑桥均有边界不清的高信号，与脑桥肿胀有关。b 对比后 T1 加权图像显示双侧脑桥中有多个点状和曲线状增强病变
基于 CLIPPERS 的初步诊断，考虑使用皮质类固醇治疗。在咨询胃肠病专家后，患者先服用恩替卡韦 1 mg/天，然后服用高剂量皮质类固醇（1 g/天）。随后开始维持剂量 0.5 mg/天，然后服用泼尼松龙 70 mg/天。患者的双侧侧视受限、步态不稳、构音障碍和吞咽困难迅速改善。患者 3 周后出院，临床反应良好，继续治疗，在 6 个月内逐渐将泼尼松龙减量至 30 mg/天。6 个月后，MRI 扫描显示脑干病变几乎完全消退（图 2）。患者血清 HBV DNA 病毒载量恢复正常（<20 IU/mL），神经功能缺损消失。
图 2
皮质类固醇治疗 6 个月后获得的图像。a 液体衰减反转恢复图像。b 对比后 T1 加权图像显示患者脑桥病变几乎完全消退
讨论
本例患者有多项临床和典型放射学表现，符合 CLIPPERS 的诊断标准，但组织学证据不明确。CLIPPERS 的诊断通常基于临床、放射学和病理学表现以及糖皮质激素反应。脑干关键部位的脑活检可能会引起并发症。基于典型影像表现的临床诊断至关重要 [3]，但临床医生仍应注意 CLIPPERS 的各种表现。必须谨慎排除类似的中枢神经系统 (CNS) 炎症疾病。
鉴别诊断应包括 Bickerstaff 脑干脑炎、中枢神经系统血管炎（中枢神经系统原发性血管炎）、视神经脊髓炎、中枢神经系统受累的干燥综合征、中枢神经系统淋巴瘤和胶质瘤（尤其是当遇到不典型的临床或 MRI 表现时），或当对皮质类固醇治疗产生抵抗时 [4]。一旦确诊，应立即开始治疗以达到最佳效果，即使没有进行活检以获得病理学证据。
研究人员认为该病是一种涉及血管周围炎症反应的自身免疫过程，但确切机制尚不清楚。Kastrup 及其同事描述了两例 CLIPPERS 患者，这些患者的 IgE 水平升高，且两例患者均未出现嗜酸性粒细胞 [2]。该病考虑为 IgE 相关神经炎症 [5]。也有报道称流感疫苗引发 CLIPPERS [6]。尽管如此，此类超敏反应可能无法完全解释 CLIPPERS 的发病机制。此外，目前尚无可识别的特异性抗神经表面抗原抗体 [7]。
本例患者被诊断为慢性乙型肝炎病毒携带者已超过 10 年。在此期间，他定期接受腹部超声检查和血清肝功能检查。肝脏回声纹理和血清生物标志物均在正常范围内。入院后，在接受皮质类固醇治疗之前，检测到 HBV DNA 病毒载量升高（2250 IU/ml）。他的血清 HBe 抗原为阴性，抗 HBe 抗体为阳性，AST 和丙氨酸氨基转移酶水平在正常范围内。使用大剂量皮质类固醇后，他的 HBV 感染可能复发；因此，从治疗和预防的角度来看，添加抗病毒治疗是一个合理的选择 [8]。
HBV 感染被认为与自身免疫性疾病有关，例如多发性硬化症 (MS)、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、多发性肌炎和自身免疫性肝病。已假设了几种可能的机制：分子模拟、表位扩散和修饰、病毒或细菌超抗原、炎症期间自身抗原的释放或旁观者激活 [9–12]。例如，使用 MS 实验性自身免疫性脑脊髓炎动物模型的研究人员发现，兔 T 细胞对注射的 HBV 聚合酶肽和髓鞘碱性蛋白在相同氨基酸处均有反应，导致自身免疫性脱髓鞘性脑脊髓炎 [13]。在因隐匿性 HBV 感染引起的自身免疫性肝病患者中，分离的血清 HBV DNA 也以相当大的比例被检测到 [14]。
Xu 及其同事指出，血

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