长期血液透析患者原发性纵隔卵黄囊肿瘤的化疗：一例病例报告
抽象的
对于接受血液透析的患者，化疗的安全性和有效性尚未完全确定，抗癌药物的最佳剂量和血液透析的最佳时机仍不清楚。尽管用化疗治疗化学敏感性癌症（如生殖细胞肿瘤）应保持足够的剂量强度以达到预期效果，但许多接受血液透析的癌症患者可能治疗不足，因为抗癌药物在此类患者中的药代动力学仍不清楚。
我们描述了一名患有纵隔卵黄囊肿瘤的 31 岁日本男性，他接受了手术治疗，随后接受了 5 个周期的化疗，包括顺铂和依托泊苷，同时进行血液透析。第一周期使用这些药物的剂量为第 1 天至第 5 天顺铂标准剂量 (10 mg/m2) 的 50% 和依托泊苷标准剂量 (60 mg/m2) 的 60%；随后两种药物的剂量增加到 75%。输注这些药物 1 小时后开始进行血液透析。尽管治疗成功，但仍观察到严重的血液学毒性。在同时进行血液透析的治疗期间，对顺铂进行了药代动力学分析，并评估了其与不良反应的关系。与肾功能正常患者相比，其最高药物浓度较高，且在血液透析与随后的顺铂输注之间的间隔内药物浓度升高，导致尽管剂量减至标准方案的75%，但曲线下面积仍然较高。
由于接受血液透析的肾功能不全患者的药代动力学药效学状态发生改变，药代动力学药效学分析被认为有助于有效、安全地管理接受血液透析的患者的化疗。
背景
据报道，性腺外生殖细胞肿瘤占所有生殖细胞肿瘤的 1% 至 5%。最常见的部位是纵隔，占 50% 至 70% [1,2]。一般而言，生殖细胞肿瘤对铂类化疗敏感，患者预后良好。然而，纵隔非精原瘤生殖细胞肿瘤对治疗的反应不佳，因此这些肿瘤被归类为预后不良组 [3,4]。据报道，40% 至 54% 的纵隔非精原瘤生殖细胞肿瘤患者接受铂类化疗后再进行手术切除，可获得长期无病生存，但初始治疗后复发的患者预后不佳，仅有 10% 的长期生存率 [5–7]。因此，成功进行初始化疗并使用足够剂量非常重要。
近年来，接受血液透析 (HD) 的终末期肾衰竭患者数量不断增加，接受 HD 的患者罹患癌症的风险很高 [8]。然而，化疗对同时接受 HD 的患者安全性和有效性尚未完全确定，抗癌药物的最佳剂量和 HD 的最佳时机仍不清楚。许多接受 HD 的癌症患者可能得不到治疗，因为抗癌药物在这些患者体内的药代动力学 (PK) 仍然未知，而且人们担心会出现严重的不良反应。然而，用化疗治疗的化学敏感性癌症（如生殖细胞肿瘤）应保持足够的剂量强度以达到预期效果。
本文报道了一名纵隔卵黄囊肿瘤患者在同时接受血液透析治疗的同时，成功使用顺铂和依托泊苷治疗的病例。我们作为一项多中心研究的一部分，对顺铂进行了药代动力学分析，并仔细考虑了顺铂的不良反应与血药浓度之间的关系。
病例介绍
一名 31 岁的日本男性于 2014 年 4 月因肾功能障碍转诊至我院。他有高血压、高尿酸血症和垂体性侏儒症病史，但未服用任何药物。他身高 159.4 厘米，体重 42.6 公斤（体表面积 1.398 平方米）。初步血液检查显示贫血和肾功能障碍：血尿素氮 (BUN) 64.6 毫克/分升，肌酐 (Cr) 5.66 毫克/分升。为评估心脏扩大而进行的胸部 X 光检查显示右胸部有纵隔肿瘤；计算机断层扫描 (CT) 扫描证实肿块为前纵隔内边界清晰、均质的实体肿瘤 (53×35 毫米)（图 1）。血液检查发现甲胎蛋白 (AFP) 水平较高，为 322.6 ng/ml，正常值 <9 ng/ml，但 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 水平在正常范围内。CT 引导下对纵隔肿瘤进行活检，显示肿瘤细胞混合有窦状、囊性和乳头状结构（图 2a）和 Schiller-Duval 小体（图 2b），免疫组化 (IHC) 检测细胞角蛋白 (CK) AE1/AE3 和 AFP 呈阳性，胎盘碱性磷酸酶 (PLAP)、β-hCG 和 CD30 呈阴性（图 2c、d），因此诊断为原发性纵隔卵黄囊肿瘤。由于并发终末期肾功能不全，因此选择手术作为首选治疗方法；术后 AFP 水平降至正常范围。随后从第 1 天到第 5 天每天使用顺铂（10 mg/m2）和依托泊苷（60 mg/m2）进行化疗。输注这些药物 1 小时后开始 HD。出现阑尾炎和 4 级中性粒细胞减少症，因此在第一轮治疗后进行了阑尾切除术。此外，在用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 预防性治疗下出现 3 级贫血和 4 级中性粒细胞减少症。由于出现严重的血液学毒性，我们在第二轮治疗中未增加剂量。与第一轮治疗相比，第二轮使用 10 mg/m2 顺铂和 60 mg/m2 依托泊苷时毒性是可以接受的。为提高剂量强度，从第三至第五个周期剂量增加：顺铂增加至 15 mg/m2，依托泊苷增加至 75 mg/m2。尽管使用 G-CSF 进行预防性治疗，但 4 级中性粒细胞减少症和血小板减少症以及 3 级贫血持续超过 7 天。经过五个周期的化疗后，他的 AFP 水平保持在正常范围内，并且一年内没有复发。
图 1
计算机断层扫描证实前纵隔内有实体肿瘤（53×35 毫米）（箭头）
图 2
计算机断层扫描引导下活检标本的病理学发现。a 观察到肿瘤细胞混合有窦状、囊性和乳头状结构（苏木精和伊红染色，×20）。b Schiller-Duval 小体以白色箭头突出显示（苏木精和伊红染色，×100）。免疫组织化学染色对细胞角蛋白 AE1/AE3（×200）（c）和甲胎蛋白（d）（×200）呈阳性
作为一项多中心研究的一部分，在第三和第四个周期期间测量了游离顺铂的血液浓度。在第1至5天，每天采集5次静脉血样本：（1）顺铂输注前，（2）输注后立即，（3）HD前，（4）HD后，（5）HD后4小时。另外，在每个疗程的第8天HD前采集一次血液（图3）。第三周期的时间-浓度曲线如图4所示。我们的患者给予15mg / m2顺铂，游离顺铂的最大浓度（Cmax）为0.8至0.9μg / mL。在用顺铂治疗之前，浓度尚未恢复到上次HD后的水平。在5天的治疗期间，输注顺铂前的浓度每天都在逐渐升高，并且这种现象一直持续到化疗开始后8天。第四周期化疗剂量与第三周期相同，PK与第三周期相似。
图 3
化疗、血液透析和血液采样的时间表。在第三和第四个化疗周期中，从第 1 天到第 5 天每天进行顺铂 (15 mg/m2) 和依托泊苷 (75 mg/m2) 治疗。输注这些药物后 1 小时开始血液透析。每天采集静脉血样本五次：(1) 顺铂输注前、(2) 输注后立即、(3) 血液透析前、(4) 血液透析后和 (5) 第 1 至第 5 天血液透析后 4 小时。此外，在每个疗程中，在第 8 天血液透析前采集血液一次 (6)。CDDP顺铂、ETPetoposide、HD血液透析
图 4
游离顺铂浓度分析。实线和虚线分别显示第三和第四个化疗周期的血浆游离顺铂浓度。白色箭头表示顺铂（15 mg/m2）输注，黑色双头箭头表示第 1 至 5 天的血液透析。HD 血液透析
讨论
在国际生殖细胞共识分类 (IGCCC) 中，原发性纵隔卵黄囊肿瘤被归类为预后不良组，标准治疗包括诱导化疗，如 BEP（博来霉素、依托泊苷和顺铂）或 VIP（异环磷酰胺、依托泊苷和顺铂）方案，随后进行根治性手术 [4]。对于我们的病例，由于终末期肾功能不全，标准化疗可能无效，因此选择手术作为首选治疗方法，以免错过完全切除肿瘤的机会。此外，众所周知，博来霉素和异环磷酰胺的活性代谢物不能通过 HD 充分清除，导致毒性增强，如肺纤维化、意识障碍和抽搐 [9–14]。因此，我们选择了顺铂和依托泊苷的联合化疗，根据既往报道，第一周期这些药物的剂量为第 1 至 5 天顺铂标准剂量（10 mg/m2）的 50% 和依托泊苷标准剂量（60 mg/m2）的 60%，随后两种药物的剂量均增加至 75% [14]。然而，由于缺乏针对 HD 患者的 PK 研究，因此

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