慢性淋巴细胞白血病中枢神经系统受累：病例报告及文献综述
抽象的
慢性淋巴细胞白血病中枢神经系统受累很少发生，且目前尚无针对慢性淋巴细胞白血病中枢神经系统受累的标准化治疗方法。本文旨在分析慢性淋巴细胞白血病中枢神经系统受累的诊断和治疗。
报道两例慢性淋巴细胞白血病中枢神经系统受累病例，描述其临床过程、治疗及预后。病例1为67岁亚裔男性患者，在对依鲁替尼、苯达莫司汀及利妥昔单抗（BR）化疗产生耐药后，出现中枢神经系统受累并发症，采用大剂量甲氨蝶呤联合泊马度胺治疗控制中枢神经系统病变，但数月后发生Richter转化。病例2为62岁亚裔女性​​患者，初诊时即有中枢神经系统受累，经依鲁替尼治疗控制骨髓及中枢神经系统病变。
慢性淋巴细胞白血病中枢神经系统受累的情况很少见，可根据临床特征、脑脊液检测和放射学评估进行诊断。伊布替尼、泊马度胺和其他可以穿过血脑屏障的药物可能对治疗慢性淋巴细胞白血病中枢神经系统受累有效。
介绍
慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 是一种主要影响老年人的血液和骨髓癌症，70% 的 CLL 患者年龄超过 65 岁 [1]。CLL 的特征是血液、骨髓和淋巴组织中出现成熟的小淋巴细胞增生和积聚，属于单克隆 B 淋巴细胞增生性疾病。然而，在 CLL 中，中枢神经系统 (CNS) 受累的情况很少见，称为 CLL-CNS。仅有 1% 的 CLL 患者报告了因 CNS 受累而导致的神经系统并发症。本文在回顾相关文献的基础上，报告了两例 CLL-CNS 患者。根据临床症状和医学检查进行全面诊断后，我们探讨了使用依鲁替尼和泊马度胺等可以穿过血脑屏障的药物来控制病情。
病例介绍
一名67岁亚裔男性患者，因白细胞计数持续升高3年余，于2018年1月入血液科就诊。外周血检查：淋巴细胞计数37.15×109/L，血小板计数109×109/L。骨髓形态学检查：淋巴细胞增生活跃（64%），骨髓活检示淋巴细胞增生活跃，分布广泛。流式细胞免疫分型显示55.44%的B淋巴细胞表现为异常B淋巴细胞，表达CD5、免疫球蛋白D (IgD)、IgM和Ig-κ，部分表达CD200，弱表达CD20、CD19、CD81、CD22和CD79b，但不表达CD11c、FMC7、CD103、CD10、CD23、CD38、CD25、CD138和CD43。这些结果符合CD5+CD10-细胞淋巴瘤的表型特征。荧光原位杂交(FISH)附加检测显示TP53基因缺失，二代测序显示TP53基因突变和IGHV基因未突变。患者的核型为46，XY[12]。根据这些发现，患者被诊断为慢性淋巴细胞白血病。由于当时没有治疗指征，因此每 2-6 个月对患者进行一次随访。
2018年10月，患者血液复查淋巴细胞计数为76.51 × 109/L，但至2018年12月淋巴细胞计数进一步增高至106 × 109/L，患者遂入院接受伊布替尼治疗，每日剂量420 mg。2019年9月，患者因消化道出血停用伊布替尼。患者术后康复后，重新开始使用伊布替尼，骨髓流式细胞术和血常规检查均评估患者获得完全缓解（CR）。然而，2021年3月，病情再次出现进展迹象，白细胞计数稳步增加，体格检查发现脾脏明显肿大。 2021年4月底淋巴细胞计数达142.43×109/L，血小板计数102×109/L。骨髓形态学及活检示淋巴细胞明显增多。流式细胞免疫分型显示69.08%的B淋巴细胞呈现异常特征，表达CD19、Ig-κ、CD20、IgD、IgM、CD81、CD5，部分表达CD23、CD200，但不表达CD103、CD10、CD38、CD25、CD43、CD11c、FMC7、Ig-λ。二代测序显示TP53基因错义突变（杂合子）、KRAS错义突变（1.3%），IGHV基因突变比例小于2%。核型分析显示染色体为 47,XY、add (2) (p21)、+ 4、− 7、8、13、add (19) (p13)、+ 3mar [6]/46,XY [14]。FISH 分析表明 TP53 和 DLEU 基因缺失。建议使用维奈克拉，但由于经济原因，考虑免疫化疗。患者接受 BR 方案治疗，包括利妥昔单抗（第 0 天 600 毫克）和苯达莫司汀（第 1-2 天 150 毫克），共 4 个周期，最终获得完全缓解 (CR)。
2021年11月24日，患者出现反应迟钝、嗜睡、言语不清、行走不稳等症状。11月30日，患者以浅昏迷状态被送入急诊室。体格检查发现患者仍处于浅昏迷状态，对光的反射缓慢。疼痛肢体对疼痛刺激有明显的回缩反应，而右肢无反应。右侧有病理体征。感觉和运动反射不配合，颈部僵硬，脑膜刺激征明显。患者入院时的初始诊断为慢性淋巴细胞白血病，Rai 期为 III 期，Binet 期为 A 期。此外，患者的 CLL-国际预后指数 (IPI) 评分为 8，表明属于极高危人群。诊断时考虑了 TP53 突变的存在，以及未突变的 IGHV 基因和中枢神经系统受累。
2021年11月30日，患者通过腰椎穿刺接受鞘内化疗药物治疗，意识好转。次日，即2021年12月1日，患者接受甲氨蝶呤3 g第0天，地塞米松10 mg第1至4天，泊马度胺4 mg，21天为一个周期，28天为一个周期。患者意识、嗜睡、身体活动能力明显改善。2021年12月16日开始第二疗程治疗，甲氨蝶呤3 g第0天，地塞米松10 mg第1至4天，泊马度胺4 mg，21天为一个周期，28天为一个周期。随后患者意识恢复，说话流利，随后出院。患者继续口服泊马度胺4 mg。随后患者又接受3个周期的上述治疗方案。2个周期后获得部分缓解（PR），4个周期后获得完全缓解（CR）。2022年5月19日，病例1出现持续一周的腰痛、双下肢无力。颅脑磁共振成像（MRI）扫描显示右心室后角附近异常增强信号。此外，腰椎MRI显示胸椎11和骶椎2之间椎管内有新的病变。考虑到病情的进展，在与患者家属协商后，选择姑息治疗作为治疗方法。患者给予大剂量甲氨蝶呤5.5 g，第0天；地塞米松10 mg，第1至4天；另给予替莫唑胺0.1 g，第1至5天。治疗后患者腰部及下肢无力症状好转出院。2022年6月20日外周血常规检查白细胞计数27.98×109/L（2022年5月30日5.91×109/L），骨髓淋巴细胞异常56.4%，淋巴细胞体积大，有的有核仁残留，骨髓活检见少数大细胞，散在分布。免疫组化结果为：CD5−、CD20+、PAX5−、少量CD10+、Sox11−、C-MYC−、cyclinD1−、CD22−、部分BCL-2+、BCL-6−。骨髓免疫分型发现两组异常B淋巴细胞，占细胞数的48.47%，一组占25.69%，另一组占22.78%。两组均表达CD20、CD19、CD81、CD22、IgM，一组表达Ig-Lambda，一组表达Ig-Kappa。CD25、CD11c、CD5、CD43、CD200、CD34、CD23、FMC7、CD138均不表达。FISH分析发现TP53基因缺失。头颅MRI检查示右脑后角附近病灶稍扩大，左侧基底节可见病灶。腰椎MRI示腰1锥异常强化，亦为新发病灶。经腰椎穿刺鞘内注射化疗药物（图1B）。脑脊液形态学检查示细胞胞体较大（图1A），形态不成熟，表达CD19、CD20、CD81、IgM、Ig-κ、CD22，但不表达CD103、CD43、CD11c、CD200、CD23、CD25、CD34、CD5、Ig-λ（图1C），提示为Richter转化。遗憾的是，家属此时决定停止治疗。
图 1
病例1的诊断及中枢神经系统受累情况。A表示病例1的脑脊液形态。B表示磁共振成像图片。红色箭头表示双侧颞枕叶、小脑半球、脑干和基底池软膜的异常增强点。C表示脑脊液-流式细胞免疫分型散点图
2019年12月，一名62岁的亚裔女性患者突然晕厥，并伴有意识模糊3-5分钟。在当地医院检查时发现白细胞水平升高。第二天进行的颅脑MRI检查显示星状区有一个约2.0 cm×3.0 cm的肿块（图2A）。患者还出现四肢麻木、双手及左下肢肿胀，行走和下蹲困难。随后的骨髓形态学分析显示淋巴细胞计数增加。由于间歇性头晕持续半年余，患者于2020年3月转入我院接受进一步评估和治疗。
图 2
病例2颅脑磁共振成像扫描图片。A为病例2颅脑磁共振成像扫描。B为病例2治疗后颅脑增强磁共振成像图片。红色箭头表示星状区域病变部位
检查所见：白细胞计数18.44×109/L，血小板计数190×109/L。外周血检查成熟淋巴细胞比例增高（69%）。骨髓形态学见增生亢进细胞，淋巴细胞比例增高（69.25%），以成熟淋巴细胞为主。骨髓活检见一类细胞，呈Pat状或散在分布，胞体小，核大，染色质粗糙，类圆形，无核仁，胞浆少。免疫组化分析显示细胞不表达CD3，少数细胞表达CD5+、CD20（局灶性或散在）、PAX5（局灶性或散在）、Sox 11（少量局灶性或散在）。细胞表达AnnexinA1、CyclinD1、CCND1及P53均为阴性。骨髓免疫表型分析显示异常B淋巴细胞占61.27%，表达CD19、IgM、IgD及Ig-Lambda，部分表达CD81、CD200及CD23，但不表达CD103、CD10、Ig-κ、CD20及CD138。二代测序未检测到任何基因突变。FISH分析显示IGH/CCND3-、IGH基因突变、IGH/CCND1、BCL6基因突变、MALT、C-MYC及IGH/BCL2均为阴性。淋巴结活检（左颈部淋巴结）显示淋巴结结构丢失和淋巴细胞弥漫性增生，提示为B小细胞淋巴瘤/CLL。免疫组织化学结果显示：CD20+、CD21+、CD23+、CD43++、LEF1+、Bcl-2+、少量CD3、CD10、Bcl-6、Mum-1、CD5、Cyclin D1、C-myc、部分P53+、Ki-67（40%+）和SOX11−。
诊断：CLL（Rai I 期、Binet B 期、IPI 评分为 1），伴有中枢神经系统受累。
治疗：患者于2020年3月29日开始服用560毫克伊布替尼。治疗后，患者四肢肌力和张力改善，双下肢水肿消退，步态正常，生理反射出现，病理反射消失。颅脑增强MRI扫描显示星状区肿块大小较之前图像减小（图2B）。目前，病例2仍在服用560毫克伊布替尼，未报告任何不适。
讨论
CLL 以其异质性临床表现而闻名 [2]。虽然大多数患者病程缓慢、进展缓慢且生存期较长，但 CLL 往往与各种免疫异常有关。这些细胞和体液免疫异常可导致 CLL 患者出现特定并发症。随着病情进展，单克隆淋巴细胞可能浸润淋巴结、脾脏和肝脏，偶尔也会浸润其他器官，如皮肤 [3]、肾脏 [4] 和胃肠道 [5]。然而，CLL 中枢神经系统 (CNS) 受累被认为极为罕见。在一项涉及 4174 名 CLL 患者的队列研究中，发现 CNS 受累的发生率仅为 0.4% [6]。
目前尚无关于CLL患者中枢神经系统受累危险因素的系统评价[7]。但中枢神经系统受累与CLL疾病分期、病程、性别、年龄、免疫表型及高危染色体异常均无相关性[2,8]。尽管存在复杂染色体异常及TP53基因突变的CLL患者被认为预后最差，但尚无研究发现这些因素与CLL患者中枢神经系统受累存在相关性。
CLL-CNS 的诊断主要依据临床症状、影像学表现及脑脊液分析[9,10]。由于疾病的异质性，CLL 患者可表现为多种中枢神经系统症状，包括运动障碍、意识错乱、视神经病变、小脑功能障碍、脑神经麻痹、头痛、发热等。但一些尸检研究发现，从未出现中枢神经系统症状的患者也可能出现中枢神经系统受累[11]，证实 8% ～ 71% 的 CLL 患者尸检时有中枢神经系统受累[12]。临床研究发现，约 1% 的 CLL 患者因中枢神经系统受累而出现神经系统并发症。
中枢神经系统受累的影像学特点包括白血病细胞弥漫覆盖软脑膜、结节性生长、斑块状沉积及脑实质内浸润[13,14,15]。但颅脑MRI对颅内CLL的诊断敏感性较低，且影像学特征易与脑膜瘤混淆[11]。脑脊液分析需通过腰椎穿刺获取脑脊液，结合脑脊液生化、细胞形态学及流式细胞术检测进行诊断。脑脊液细胞学检查是金标准，敏感性为50%～60%[16]。但脑脊液可能被外周血污染，可能检出CLL-B细胞，导致误诊[6]。 2021 年的一项研究利用数字聚合酶链式反应 (PCR) 检测脑脊液中的循环游离肿瘤 DNA，旨在提高脑脊液中肿瘤细胞检测的灵敏度 [17]。该方法需要针对肿瘤靶基因的引物和探针，且成本高且常规检测有限。
CLL-CNS 的预后与诊断时的疾病状态有关。一项纳入 30 例 CLL-CNS 患者的回顾性研究发现，如果在疾病初诊时即发生 CNS 受累，则 5 年总生存率和无进展生存率分别为 72% 和 43%。病例 2 在初诊后常规接受伊布替尼治疗的情况下，无进展生存率超过 2 年。但如果 CNS 受累发生在疾病进展过程中，则 5 年总生存率和无进展生存率分别为 48% 和

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