患有白血病和转氨酶升高的患者发生慢性戊型肝炎病毒感染：一例病例报告
抽象的
急性戊型肝炎病毒感染可导致轻度、自限性肝炎，既可作为流行性爆发，也可作为散发病例，后者在工业化国家已有报道。慢性感染并不常见，在免疫抑制患者、人类免疫缺陷病毒感染患者和血液系统恶性肿瘤患者中均有报道。
一名 46 岁的白人男性因转氨酶升高、持续疲惫和偶尔出现右侧腹部疼痛的病史（在 6 个月内）入住胃肠病学门诊。几年前诊断出患有 B 细胞慢性淋巴细胞白血病，并接受利妥昔单抗、戊酸酯和环磷酰胺治疗。诊断检查排除了自身免疫和代谢性肝病、甲型肝炎和疱疹病毒感染。体检显示腋窝淋巴结肿大。腹部超声检查结果未发现其他异常。通过检测戊型肝炎病毒特异性抗体诊断出戊型肝炎病毒感染。血液样本对戊型肝炎病毒核糖核酸呈阳性，病毒载量至少持续 8 个月，表明存在罕见的慢性戊型肝炎病毒感染。测序和系统发育分析表明，戊型肝炎病毒基因型 3c 与其他来自人类和猪的欧洲分离株具有同源性，表明是一种本土感染。
通常，戊型肝炎病毒感染表现为急性感染；据报道，移植患者、人类免疫缺陷病毒患者和血液系统恶性肿瘤患者罕见地出现慢性感染。本例患者的戊型肝炎感染的慢性性质很可能是由免疫抑制性 B 细胞慢性淋巴细胞白血病治疗引起的。不明原因肝炎患者的鉴别诊断应包括戊型肝炎病毒感染，并应考虑进行适当的实验室分析。
介绍
戊型肝炎病毒 (HEV) 感染的症状和体征包括黄疸、转氨酶升高、恶心、呕吐、肌痛、腹痛和发烧。在某些情况下，HEV 感染可能导致急性肝功能衰竭。总体疾病死亡率较低，但在 HEV 流行地区的孕妇中，爆发性肝炎很常见。据报道，移植后不久感染的移植接受者会出现病毒持续复制的慢性肝炎 [1,2]。此外，还发表了关于同时感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者和血液系统恶性肿瘤患者出现慢性 HEV 感染的报道 [3–5]。发展中国家的流行病爆发通常是由 HEV 基因型 1 菌株引起的，该菌株通过粪口途径在人与人之间传播 [6]。相比之下，工业化国家的散发性 HEV 病例最有可能是人畜共患的，通常由 HEV 基因型 3 菌株引起。法国和其他国家已报告了零星病例 [7–9]。关于德国人畜共患 HEV 感染的报道很少 [10]。有趣的是，最近的报告显示，德国家养猪群 [11] 和与猪有职业接触的人类 [12] 中 HEV 血清流行率出奇的高。在德国东南部的猪肝中检测到了 HEV 特异性核糖核酸 (RNA)，其序列与人 HEV 分离株具有高度同源性 [13]。根据这些数据，我们很容易推测人畜共患和食物传播途径在零星的人 HEV 病例中发挥作用，但详细的传播方式仍不太清楚。我们报告的主题是一例罕见的慢性 HEV 病例，患者为免疫抑制型 B 细胞慢性淋巴细胞白血病 (B-CLL)。
病例介绍
一名 46 岁的白人男性，从事机械工作，被血液科转诊至胃肠门诊，并定期接受 B-CLL 治疗。就诊原因是过去 7 个月（0 至 7 个月）转氨酶持续升高。患者报告持续疲惫，偶尔出现右侧腹部疼痛。4 年前诊断为 B-CLL（最初为 Binet B 期；实际血细胞计数：白细胞 13.6/nL、血小板 224/nL 和血红蛋白 16.3g/dL）。由​​于 2 年前淋巴瘤导致盗汗增多和膀胱受压（白细胞计数 61/nL），患者接受利妥昔单抗、戊酸酯和环磷酰胺治疗 3 个月，获得部分缓解。维持治疗采用利妥昔单抗，最终在第 4 个月因严重疲劳和易受感染而导致转氨酶升高而放弃治疗，此后患者未服用任何药物。转诊至我们科室时，患者处于稳定的部分缓解状态，B 症状消失。患者近期没有前往德国以外国家旅行、接触动物或食用鹿肉、肝香肠或内脏的病史。感染前未接受过输血。
我们的患者在转入消化内科前 10 个月时，其丙氨酸转氨酶 (ALT) 一直正常。从他转入消化内科前 10 个月到前 7 个月的 3 个月内，没有 ALT 结果。因此，存在一个 3 个月的窗口期，在此期间转氨酶首次升高必定发生。在转入消化内科前 7 个月（转诊月份称为“第 0 个月”）首次检测到 ALT 浓度升高 234U/L。在首次发现转氨酶升高后，出现中度波动的转氨酶 - 第 1 个月：天冬氨酸转氨酶 (AST) 61U/L，ALT 139U/L；第 3 个月：AST 108U/L，ALT 220U/L；第 5 个月：AST 142U/L，ALT 337U/L；和第 6 个月：AST 161U/L，ALT 408U/L – 观察到。胆红素浓度反复在参考范围内。诊断检查排除了自身免疫性和代谢性肝病、甲型肝炎和疱疹病毒感染。体格检查发现腋窝淋巴结肿大。腹部超声检查结果无异常。最后，通过检测抗 HEV 抗体和 HEV RNA（第 7 个月：3.0×105 拷贝/毫升）在血液样本中诊断出 HEV。回顾性地，在两个早期样本中证实了血清中存在 HEV RNA（第 0 个月：2.0×107 拷贝/毫升和第 6 个月：1.0×107 拷贝/毫升）。早期就诊的样本无法用于分析。图 1 显示了 ALT 浓度、HEV 病毒载量和免疫抑制治疗阶段随时间的变化。序列测定和系统发育分析表明，一种新的 HEV 基因型 3 菌株与其他欧洲亚基因型 3c 分离株聚集在一起（图 2）。
图 1
患者血液中丙氨酸转氨酶和戊型肝炎病毒核糖核酸 (HEV RNA) 水平的变化与以月 (M) 为单位的时间的关系。图中显示了慢性淋巴细胞白血病治疗的间隔和类型。x 轴上的时间刻度与时间点“0 M”相关，此时首次测量到升高的转氨酶浓度。这也是最后一次使用利妥昔单抗的时间点。在 6.5 个月时首次通过阳性 HEV 聚合酶链反应诊断出 HEV 感染；回顾性测量了 0 和 5.25 个月时的 HEV RNA 浓度。不幸的是，没有更早的样本可以显示 HEV RNA 首次出现在血液中的时间。
图 2
选定的戊型肝炎病毒分离株 ORF1 核苷酸序列的根最大似然系统发育共识树。显示了所呈现的病例 (V11-17691，粗体) 的基因型 3 聚类序列。选定的序列代表 GenBank 中最近的同源物和基因型 1、2 和 4 的典型成员 [6]。禽戊型肝炎病毒序列被用作外群。节点处的数字表示引导值大于 50%。序列以 GenBank ID、国家、国际标准化组织国家代码、来源和分离（或出版）年份表示。ch，鸡分离株；CN，中国；CZ，捷克共和国；DE，德国；ES，西班牙；FR，法国；hu，人类；GR，希腊；Gt，基因型；JP，日本；MM，缅甸；MN，蒙古；MX，墨西哥；NL，荷兰；SE，瑞典；sw，猪；TD，乍得；美国，美国。
转诊至我们科室 10 天后进行的实验室分析显示，转氨酶浓度迅速下降至参考区间内，无需治疗干预（图 1）。四周后（第 8 个月），我们的患者再次到血液科就诊；转氨酶浓度仍然正常，血液中未检测到 HEV-RNA。因此，可以得出结论，HEV 感染在第一次转诊后 7 至 8 个月自发清除。我们患者血液中的淋巴细胞计数在第 0 个月为 0.8/nL，第 6 个月为 0.7/nL，第 7 个月为 9.4/nL，第 8 个月为 1.4/nL。
讨论
在本病例报告中，我们的患者是一名来自德国南部的男性，患有慢性本土 HEV 感染。在工业化国家，HEV 通常被视为一种输入性疾病，前往流行地区被视为主要危险因素。该病在亚洲和非洲的许多国家流行，既有散发形式，也有水源性暴发。然而，最近积累的证据支持本土 HEV 感染在许多工业化国家也很普遍的观点。系统发育分析表明，HEV 基因型 1 是发展中国家大多数病例的病因，而欧洲和北美流行的 HEV 基因型是基因型 3 [10]。
我们的病人因不明原因的肝炎被转诊到胃肠科。在诊断检查中，HEV 被确定为潜在疾病。诊断基于三个因素：第一，中度波动的转氨酶，ALT 范围为 61 至 408U/L，这是慢性 HEV 感染的典型模式 [14]；第二，通过酶联免疫吸附测定和免疫印迹检测出特异性 HEV 抗体；第三，通过逆转录定量聚合酶链反应直接检测病毒特异性 RNA。通过测序和计算机系统发育分析进行病毒基因分型和亚基因分型，结果显示 HEV 亚基因型为 3c。在 8 个月内采集的三个血清样本中均可检测到 HEV RNA。因此，我们的病人 HEV RNA 检测呈阳性超过 6 个月，这符合慢性 HEV 感染的定义。在急性 HEV 感染过程中，血液中的病毒核酸水平在出现第一个临床症状之前达到最高水平，然后在免疫功能正常的患者中迅速下降。在出现临床症状后，通常只能通过聚合酶链反应从血液、血浆或血清中检测到 14 至 28 天的 HEV RNA。据报道，工业化国家中与旅行无关的感染是由 HEV 基因型 3 引起的。有趣的是，序列数据库搜索发现了来自不同欧洲国家的猪和人类的几个密切相关的 HEV 序列。根据这些发现以及最近关于在德国东南部作为食物出售的猪肝中检测到 HEV 的报告 [3]，我们的患者被询问了他的饮食习惯。然而，他否认食用

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