卡斯特曼病和结节病是一种罕见的关联，导致“混合”反应：病例报告
抽象的
多中心 Castleman 病是一种罕见的淋巴增生性疾病，其特征是非典型淋巴结增生。症状包括发烧、脾肿大和血细胞计数异常。这种疾病中经常观察到高水平的白细胞介素 6 (IL-6)，并被认为是导致该疾病的原因。最近，针对白细胞介素 6 或其受体的疗法已被证明对 Castleman 病有效。
我们报告了一名 76 岁白人男性的病例，该患者经活检证实患有侵袭性 Castleman 病，肺部和淋巴结受累，并出现发烧和体重减轻。他接受了嵌合抗白细胞介素 6 抗体 Siltuximab 治疗。5 个月后，氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描显示肺部明显改善，但纵隔疾病恶化，与混合反应一致。纵隔疾病的活检显示淋巴浆细胞浸润，伴有非干酪性、边界不清的肉芽肿和瘢痕，与结节病一致。开始每天口服 50 毫克泼尼松，逐渐减少至每天 2.0-5.0 毫克。继续使用 Siltuximab。随后的氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描计算机断层扫描显示肺部和纵隔疾病几乎完全消退，目前已持续 3.5 年以上，没有出现严重不良事件。
此前曾有报道称淋巴瘤与结节病共存，尽管这种情况很少见，但此前仅有一例 Castleman 病患者出现此类情况。重要的是，我们及早发现患者患有结节病，从而避免了因“病情进展”而停止 Siltuximab 治疗。我们的经验可能还具有更广泛的意义，因为它表明应通过对进展性肿瘤进行活检来确认“混合反应”的病因。
介绍
Castleman 病是一种罕见的淋巴增生性疾病，其特征是非典型淋巴结增生，可累及任何一组淋巴结 [1]。该病的病因尚不清楚，但最近发现，该病与人类免疫缺陷病毒 (HIV) 和人类疱疹病毒 8 (HHV-8) 感染（卡波西肉瘤的病原体）的关系越来越密切 [2]。其他疾病包括非霍奇金淋巴瘤、上皮肿瘤和肾细胞癌。目前仅有一例 Castleman 病与结节病共存的报道 [3]。这里我们介绍了另一例病例，患者对抗白细胞介素 6 (抗 IL-6) 单克隆抗体 (CNTO 328; siltuximab) 表现出放射学混合反应，随后偶然发现了结节病，该抗体最近被批准用于治疗 HIV 阴性和 HHV-8 阴性多中心 Castleman 病 [4]。
病例介绍
一名 76 岁的白人男性因干咳数月、疲劳、食欲不振和体重减轻超过 18 公斤 (40 磅) 而就诊。进一步检查发现，氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 (FDG-PET/CT) 扫描 (图 1A) 发现多发性肺病变，活检和病理检查显示该病变由 Castleman 病引起。患者 HIV 和 HHV-8 检测结果为阴性。患者被转诊至 MD 安德森癌症中心临床靶向治疗中心 (I 期临床) 接受进一步治疗。患者病史包括高血压、高脂血症、胃食管反流病、憩室病、慢性阻塞性肺病和良性前列腺增生，近期患者因该病接受了经尿道前列腺切除术。他的家族病史十分显著，兄弟患有淋巴瘤和前列腺癌，姐妹患有乳腺癌，母亲患有小肠癌。他最后一次吸烟是在大学期间，社交时喝酒。他和妻子住在一起，有四个孩子，身体都很健康。他服用的药物包括坦索罗辛、辛伐他汀、奥美拉唑和复合维生素。
图 1
氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描计算机断层扫描。（A）基线图像显示肺部和纵隔疾病。（B）使用 siltuximab 治疗 5 个月后的图像显示混合反应，肺部有所改善，纵隔恶化。（C）使用 siltuximab 3.5 年后，联合使用低维持剂量的泼尼松（每日口服 2.5 毫克）。
患者开始接受 siltuximab（原名 CNTO 328）治疗，这是一种人-鼠嵌合抗 IL-6 抗体，能高亲和力结合并中和 IL-6（剂量 = 11 mg/kg，静脉注射，每 3 周一次）。该治疗是之前报告的一项试验的一部分，包括知情同意在内的所有程序均按照 MD 安德森癌症中心内部审查委员会的指导方针执行 [5]。患者对治疗的耐受性良好，虽然他抱怨间歇性疲劳，但他每天可以骑自行车 16 公里（10 英里）。FDG-PET/CT 扫描显示肺部显著改善，但约 5 个月后纵隔疾病恶化，与混合反应相符（图 1B）。为了阐明混合反应的原因，进行了针吸活检，结果显示淋巴浆细胞浸润，伴有非干酪性、边界不清的肉芽肿和瘢痕，与结节病相符。开始每天口服 50 毫克泼尼松，逐渐减量至每天 5 毫克。该治疗至少间歇性地重新开始两次，但在后续疗程的大部分时间里，他每天的剂量保持在 2.5 至 5 毫克。继续使用 Siltuximab。随后的 FDG-PET/CT 扫描（图 1C）显示肺部和纵隔疾病几乎完全消退，他继续接受治疗 3.5 年，没有出现严重不良事件。他恢复了治疗前减掉的 18 公斤（40 磅）体重，每周积极骑自行车约 48 至 64 公里（30 至 40 英里）。
讨论
Castleman 病是一种罕见的淋巴增生性疾病，最初被描述为主要累及纵隔淋巴结群的局部淋巴组织增生 [1]。该病有两种形式：一种是仅累及一组淋巴结的局部或单中心形式，另一种是累及身体不同部位的不同淋巴结群的多中心形式。最近发现，Castleman 病的多中心形式有时与 HIV 和 HHV-8 感染有关。在组织学检查中，它通常分为透明变性血管型和浆细胞变异型，后者在多中心型疾病中更常见。还有一种混合变异型 [6,7]。单中心 Castleman 病通常出现在成年早期，表现为纵隔局部肿块，很少引起全身症状。相比之下，Castleman 病的多中心形式被发现发生在 50 或 60 岁，表现为发热、盗汗、疲劳和体重减轻等不明显的全身症状。还发现了各种实验室异常，包括贫血、血小板增多症、血小板减少症、低白蛋白血症、高丙种球蛋白血症、C反应蛋白和红细胞沉降率升高[8,9]。
卡斯尔曼病中的淋巴细胞增生被认为是由 IL-6 驱动的，IL-6 是一种细胞因子，由各种细胞（包括 T 细胞和 B 细胞）在应对各种炎症性疾病过程时产生 [9-14]。它刺激细胞（包括 B 细胞）的产生和分化。在卡斯尔曼病样综合征的小鼠模型中，IL-6 水平升高已被证实 [9]。还发现了可能参与该疾病进展的各种其他介质。
已发现，通过手术完全切除受累淋巴结可治愈局部疾病 [12]。当无法进行手术时，放射疗法是有效的。然而，该疾病的多中心形式需要全身治疗。已使用的药物包括皮质类固醇、抗 CD20 抗体（利妥昔单抗），以及最近使用针对 IL-6 的抗体取得了相当大的成功。托珠单抗是一种抗 IL-6 受体抗体，已发现其有效，并已在日本获准用于治疗 Castleman 病 [9]。早前有报道称，在一项 1 期研究的中期分析中，siltuximab 对 78% 的 Castleman 病患者表现出临床获益反应 [

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