酒精戒断患者因氯氮卓诱发谵妄：一例病例报告
抽象的
乙醇依赖与戒断性谵妄症有关。氯氮卓常被成功用于治疗乙醇依赖。
一名 27 岁的白人女性，患有乙醇依赖，出现客观戒断症状，​​在服用氯氮卓后谵妄症状加重，但服用劳拉西泮后有所好转，停止服用苯二氮卓类药物后症状消失。
谵妄症的恶化似乎与氯氮卓的特定使用有关，但这种影响的机制尚不清楚。虽然这个病例并没有改变对乙醇依赖的标准治疗，但它确实提醒临床医生，我们的治疗方法可能并不完全良性。
介绍
谵妄是一种可能可逆但危及生命的急性脑部综合征，其特征是意识改变和短期精神错乱，以及认知障碍。乙醇戒断是医院环境中谵妄（乙醇戒断谵妄，EWD）的明确病因，通常称为震颤性谵妄 (DT)。在普通人群中，EWD 的发生率为 0.2–0.7%，在因乙醇依赖或戒断而住院治疗的患者中，发生率高达 5–12% [1,2,3,4]。未经治疗的急性 EWD 患者的死亡率约为 20%，但急性期后风险也可能会增加。在一项芬兰研究中，37% 的 EWD 患者在 8 年的随访期内死亡，与没有乙醇依赖的患者相比，风险比 (HR) 为 20，与有乙醇依赖但没有 EWD 的研究参与者相比，风险比为 12 [4]。
苯二氮卓类药物 (BNZ) 已被公认为预防和治疗乙醇相关谵妄的一线药物 [5]。然而，对于未接受乙醇戒断治疗的重症患者，BNZ 是谵妄加重的独立危险因素 [5]，过量使用可能诱发谵妄 [6]。有人提出，使用症状触发的苯二氮卓类药物给药，例如使用酒精戒断临床研究所评估修订版 (CIWA-Ar) [7]，将降低积极治疗 EWD 出现这种并发症的可能性 [8]。但 CIWA-Ar 具有显著的主观性，这可能会降低这种方法的效用，在某些研究中，对照组甚至可能表现得更好 [9]。最近，Wanget al. 报道了 4 例因使用 CIWA-Ar 而导致持续或增加 BNZ 剂量而引发医源性谵妄的病例，这些患者有近期戒酒史且有 EWD 风险 [10]。然而，我们在此报告了一例 BNZ 诱发的谵妄病例，患者在出现明显的客观酒精戒断症状后接受了相对小剂量的氯氮卓。
病例介绍
一名 27 岁的白人女性，既往有心动过速和乙醇依赖病史，因可能在乙醇戒断情况下出现精神病而到急诊室 (ED) 就诊。两天前，患者被送往一家外部医院进行乙醇戒断治疗，并接受了静脉输液治疗，但没有接受 BNZ 治疗。她在正式出院前拔掉了静脉注射并离开了医院，但家人将她送到我们医院，报告称她患有偏执症，并认为家外的人想杀死她。她最后一次已知的乙醇摄入量是在 4 天前，在她的血清和尿液中未检测到酒精、BNZ 和巴比妥类药物。她报告每天至少“大口”喝五杯伏特加，几年来一直喝这个量。检查发现心动过速（每分钟 127-132 次）、高血压（范围从 143 到 149/102 到 103 mmHg）以及双侧上腹部轻度压痛。她很冷静，定向力很好，思维有条理，但担心家人会出去接她，并且听到脑子外面有声音在谈论她。谵妄症的医学检查显示全血细胞计数正常，综合代谢检查显示转氨酶轻度升高[天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 94 U/L；丙氨酸转氨酶 (ALT) 72 U/L]，脑部非造影计算机断层扫描显示轻度弥漫性体积损失超过她的年龄预期。这些异常与她的饮酒史相符，并不表示有单独的过程。尿液和血清毒理学中不存在任何物质。她的冠状病毒 (COVID)、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 和肝炎检测结果均为阴性。她表示有兴趣戒掉酒精。由于她的脉搏和血压仍然升高，她首先口服 2 毫克劳拉西泮，并开始每天两次服用 25 毫克氯氮卓。每次服用氯氮卓后 2 小时内，她都会变得非常困惑和焦虑，报告出现视觉和听觉幻觉，并说门另一边有人在跟她走。在服用两剂氯氮卓（总共 50 毫克，相当于 2 毫克劳拉西泮）后，停药，并接受 2 毫克肌肉注射劳拉西泮和随后 2 毫克口服劳拉西泮治疗，这些治疗与她的焦虑症状改善有关。随后所有 BNZ 均被暂停。第二天，患者平静、思维清晰、思维有条理，没有幻觉或偏执。在超过 10 小时的长期观察期内，她一直保持这种状态。随后，她被转介到药物治疗项目，在那里她没有表现出任何精神病症状，也不需要额外的 BNZ 药物。
我们机构的人类受试者保护计划允许提交此病例报告（IRB 编号 22.1081）。此外，还获得了患者的书面知情同意，同意发表此病例报告。
讨论
在本病例中，向一名非老年患者施用氯氮卓，该患者出现严重酒精戒断的客观自主神经症状，与血浆水平达到最高时精神病恶化之间存在时间相关性 [11]。没有其他可识别的原因导致其酒精戒断谵妄症恶化。氯氮卓相关的谵妄症、意识模糊和生命体征似乎均在肌肉注射劳拉西泮后得到改善，随后口服劳拉西泮。该病例引起了人们的担忧，即对符合酒精戒断症状标准的非老年患者使用长效 BNZ（如氯氮卓）的治疗方法可能并非完全无害，并且可能是医源性谵妄症的来源。此前有报道称，重症监护病房 (ICU) 的 4 例患者因使用 BNZ 戒酒而出现了医源性谵妄 [6]，但该病例多发生在因其他潜在病症（如抑郁、营养不良或感染、头部创伤、高龄或插管）而具有更高谵妄风险的患者中，并且没有仅考虑客观症状 [6,8,10]。然而，在本例中，由于没有诱发因素，并且仅根据患者的生命体征（脉搏和血压）来决定使用氯氮卓，患者出现了 BNZ 谵妄，证据是氯氮卓血浆水平预期达到峰值时谵妄情况恶化。
EWD 的治疗通常侧重于改善躁动和其他神经元兴奋过度症状，从而降低癫痫发作、受伤和死亡的风险 [12]。人们认为，长效 BNZ（如氯氮卓）效果更佳，因为前剂量给药可以改善症状 [2]，但在与半衰期较短的 BNZ 进行直接比较的研究中，其效果似乎并不更好 [9]。氯氮卓的另一个优势与高亲脂性有关，口服吸收比肌肉注射更快，血浆浓度在 2 小时内达到峰值。[13,14,15]
虽然标准治疗方法是使用苯二氮卓类药物治疗酒精戒断，但奇怪的是，使用反向激动剂氟马西尼使苯二氮卓类 γ-氨基丁酸 (GABA) A 受体失能可能会改善某些患者的早期酒精戒断症状 [15]。但在 EWD 中对 GABA 的关注可能并不恰当。据推测，神经递质乙酰胆碱活性降低在谵妄症中起着一定作用 [16]。多项研究表明，苯二氮卓类药物与其他抗胆碱能药物联合使用对谵妄症老年患者具有潜在的抗胆碱能作用。与使用短效苯二氮卓类药物（OR 2.6，95% CI 1.1–6.5）或较低剂量（OR 2.6，95% CI 0.8–9.1）相比，使用长效苯二氮卓类药物[比值比（OR）5.4，95% 置信区间（CI）1.0–29.2]或更高剂量（OR 3.3，95% CI 1.0–11.0）时，老年人发生谵妄的风险更大[17]。然而，在七种受试苯二氮卓类药物（溴西泮、卡马西泮、氯氮卓、地西泮、劳拉西泮、美达西泮和三唑仑）中，氯氮卓的抗胆碱能活性似乎最弱，但任何抗胆碱能作用都比人类治疗高出约 1000 倍[18]。也许我们的患者有未知的谵妄倾向，这会增加她接触氯氮卓时的风险。
结论
最近，人们越来越意识到急性酒精戒断患者中 BNZ 相关谵妄症的发生。我们的患者表明，这种情况可能发生在没有 BNZ 诱发谵妄症典型倾向的个体中。虽然目前的病例不太可能改变 EWD 的预防和管理方法，但临床医生必须注意，即使是标准治疗药物也并非总是无害的。BNZ 导致谵妄症症状恶化，尤其是半衰期较长的 BNZ，

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