浆细胞型Castleman病合并闭塞性细支气管炎1例并文献复习
抽象的
Castleman 病又称巨大淋巴结增生或血管滤泡淋巴结增生，是一种高度异质性的临床病理学疾病，属于淋巴增生性疾病家族。伴有闭塞性细支气管炎的 Castleman 病并不常见，诊断起来往往非常困难，很容易与呼吸系统疾病混淆，妨碍正确的诊断和治疗。介绍此类罕见病例的主要目的是提高临床医生的认识，扩大他们的诊断视野，以便进行适当的治疗。
患者为69岁男性，因右胸痛6个月，伴有咳嗽、咳痰、发热等症状入院。实验室检查发现免疫球蛋白G和C反应蛋白升高，血清肿瘤标志物和白细胞介素6正常。CT扫描发现支气管壁弥漫性增厚，斑块状气体滞留区符合小气道疾病。肺功能检查示小气道轻度阻塞性通气功能障碍，弥散能力中度下降。右腋窝淋巴结病理结果符合浆细胞型Castleman病。根据以上检查，患者最终诊断为浆细胞型Castleman病伴闭塞性细支气管炎。手术后给予免疫抑制药物治疗，随访11个月，目前患者病情稳定，无复发。
Castleman 病是一种少见的淋巴增生性疾病，症状多样。目前对 Castleman 病合并闭塞性细支气管炎的治疗多基于经验或既往病例报道，尚无标准治疗方法。本文报道一例罕见的 Castleman 病合并闭塞性细支气管炎病例，患者手术后接受免疫抑制药物治疗，随访 11 个月未复发，希望借此加深和拓展我们对该病的认识。
介绍
Castleman 病 (CD) 是一种罕见的淋巴细胞增生性疾病，由 Benjamin Castleman 于 1956 年首次描述[1,2]。根据淋巴结受累区域，CD 可分为单中心 Castleman 病 (UCD) 和多中心 Castleman 病 (MCD)。其组织病理学可分为透明血管型 CD (HV-CD)、浆细胞型 CD (PC-CD) 和混合型 CD[3]。CD 的发病率无明显的性别差异[4]。尽管有关 CD 的报道越来越多，但该病仍然难以诊断，尤其是当其伴有闭塞性细支气管炎 (BO) 时。BO 是 Castleman 病的一种罕见且不祥的并发症。目前，该病尚无标准治疗方法，死亡率高。为控制 BO 的进展，应在肿瘤切除后给予有效的辅助治疗，如糖皮质激素或免疫抑制药物。我们报告了一例伴有 BO 的 PC-CD 病例，该病例出现呼吸系统表现，最初诊断为肺部感染。
病例介绍
患者为浙江省衢州市人，69岁，男性，农民。2022年3月出现持续性胸痛，继而间歇性咳嗽、咳痰、发热。2022年9月，患者因胸痛、咳嗽加重，并伴有37.8℃低热就诊呼吸科。病史显示，患者患类风湿关节炎10年，2015年起开始服用雷公藤多苷（20毫克，每日三次）和泼尼松（10毫克，每日）治疗。雷公藤多苷是一种传统中药，具有抗炎、抑制细胞免疫的功效。然而，2022年8月，由于担心泼尼松可能产生的副作用，患者自行停用。体格检查：双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音，双下肢轻度水肿，右腋窝可触及淋巴结，无压痛，其他部位未受累，腹部平坦，无脏器肿大。初始血液检查显示轻度贫血，血红蛋白浓度低（98 g/L，参考范围 130–175 g/L），嗜酸性粒细胞比例升高（7.2%，参考范围 0.5–5%）。其他血常规指标如白细胞（5.3 × 109/L，参考范围 4-10 × 109/L）、中性粒细胞比例（56.2%，参考范围 50-70%）、淋巴细胞比例（29.1%，参考范围 20-40%）、血小板计数（226 × 109/L，参考范围 100-300 × 109/L）均正常。 C反应蛋白（58.2 mg/L，参考范围0-5 mg/L）、类风湿因子（437.2 IU/mL，参考范围1-30 IU/mL）、免疫球蛋白G（IgG）（30.71 g/L，参考范围8-18 g/L）和红细胞沉降率（47 mm每小时，参考范围< 15 mm每小时）升高，而总蛋白（56.5 g/L，参考范围60-83 g/L）、白蛋白（29.2 g/L，参考范围35-53 g/L）和血糖（3.67 mmol/L，参考范围3.9-6.1 mmol/L）较低。血清肿瘤标志物、凝血功能、肾功能、甲状腺功能、IL-6均正常，人类免疫缺陷病毒抗体（抗-HIV）阴性。患者计算机断层扫描（CT）扫描显示支气管壁弥漫性增厚及斑块状气体滞留区域，符合小气道疾病（图1a、b）。全身淋巴结彩超显示右腋窝淋巴结肿大（1.9 cm×1.3 cm）。肺功能检查显示轻度小气道阻塞性通气功能障碍（FEV1％：75.5，MEF25％：40.2，MEF50％：35.3，MEF75％：58.9），弥散能力中度下降。患者最初给予抗生素治疗，但由于症状无改善，故行淋巴结活检以检查其他鉴别诊断。右腋窝淋巴结活检示淋巴组织反应性增生，浆细胞增生（图2a、b），免疫组化染色示浆细胞克隆性增生，表现为：Ki-67（生发中心，+）、λ（+）、κ（+）、cyclin D1（-）、CD138（浆细胞，+）（图2c）、CD23及CD21[滤泡树突状细胞（FDC），+]、Bcl-2（区域，+）、Bcl-6及CD10（生发中心，+）、CD79a及CD20（B细胞，+）、CD5及CD3（T细胞，+）。
图 1
胸部计算机断层扫描轴向图像；胸部计算机断层扫描显示斑块状空气滞留区域（*），胸部计算机断层扫描显示弥漫性支气管壁增厚，伴有支气管扩张（黑色箭头）、局部肺气肿（白色箭头）和叶间隔增厚；这些发现符合闭塞性细支气管炎，未观察到细支气管炎闭塞的另一个典型征象，即马赛克灌注模式
图 2
淋巴结活检显示浆细胞型 Castleman 病的特征；a 淋巴组织反应性增生 [箭头；苏木精和伊红 (H&E) 染色]，b 大量浆细胞增生 (箭头；H&E 染色)，c 浆细胞标志物免疫组织化学染色呈阳性：CD138
最终患者被诊断为浆细胞型CD，伴有BO。在成功实施手术切除右腋窝肿大淋巴结后，医生建议使用糖皮质激素辅助治疗，但患者因担心其副作用而拒绝，故术后给予免疫抑制药物雷公藤多苷（20 mg 3次/d）和来氟米特（20 mg/d），目前无症状，继续服用。术后6个月行支气管镜检查，未见异常。目前随访11个月，肺功能检查示轻度小气道阻塞性通气功能障碍（FEV1%：75.9，MEF25%：61.2，MEF50%：31.6，MEF75%：53.7），弥散能力正常。血液检查结果显示：C 反应蛋白（5.7 毫克/升，参考范围 0-5 毫克/升）、红细胞沉降率（8.6 毫米/小时，参考范围 < 15 毫米/小时）、IgG（15.62 克/升，参考范围 8-18 克/升）和 IL-6（0.97 皮克/毫升，参考范围 0-11.09 皮克/毫升）。类风湿因子未检测。患者仍在随访中，生活质量良好。
讨论
Castleman 病的病因尚不明确。UCD 可能由肿瘤基质细胞克隆性增生和获得性基因突变引起，最可能的细胞来源是滤泡树突状细胞[5,6]。MCD 源于多种综合因素引起的免疫功能紊乱和细胞因子过度增加，如 IL-6、人类疱疹病毒 8 型 (HHV-8)、人类免疫缺陷病毒 (HIV)[7]。约 70% 的 UCD 病理类型为透明血管型，显微镜下可观察到淋巴滤泡弥漫性增生，微小血管扩张[8,9]。在 MCD 中，PC-CD 和混合型 CD 较多见，HV-CD 约占 20%[10]。 CD的临床表现和病理特征与其他免疫疾病和肿瘤疾病非常相似，导致诊断困难、发病率被低估、误诊率较高[11,12]。
Castleman 病可出现多种并发症，如副肿瘤性天疱疮 (PNP)、闭塞性细支气管炎 (BO)、肾脏损害、特发性血小板减少性紫癜 (ITP) 等[13,14]。其中，BO 和 PNP 是影响患者生存的独立不良预后因素[14,15]，其中 UCD 最为常见。
闭塞性细支气管炎（BO）是一种由细支气管炎性损伤引起的慢性气流阻塞性肺部疾病，主要临床表现为慢性持续性咳嗽、喘息、呼吸困难[16]。相关研究显示，合并BO的CD病死率为48%～85%，中位总生存期为3年[17]。在这些患者的支气管活检标本中，可见IgG和补体线性沉积于支气管上皮细胞胞间隙和基底膜区域，提示BO的病理生理可能与CD肿瘤细胞产生的上皮自身抗体有关[18]。此外，其他免疫损伤机制也参与了CD所致BO的发病过程，例如CD8+T淋巴细胞介导的细胞毒作用可能起重要作用。Sanoet al. [19] 报道了确诊为CD并伴有BO的患者尸检结果，发现病变支气管壁内浸润的炎症细胞多为CD8+T淋巴细胞。目前，关于CD致BO的病因研究较少，局限于患者活检及尸检结果，尚不清楚哪些细胞或细​​胞因子在BO的病因中起主导作用，但我们怀疑其与CD引起的自身免疫紊乱密不可分。
这里描述的患者入院时出现提示肺炎的症状，首次使用抗感染药物治疗无效。通过一系列检查发现了伴有BO的CD，并手术切除了肿瘤。手术后，患者的症状得到部分缓解，现在完全能够自理。患者出院后大约每6个月进行一次随访，以监测实验室检查和肺功能。伴有BO的CD的预后通常很差，即使在手术切除肿瘤后也是如此，并且也很难阻止BO的进展。在本例中，在诊断为CD之前长期口服雷公藤多苷和泼尼松并不能抑制BO的发生，但可能延缓了进展。患者被指示在手术后继续服用糖皮质激素，但他拒绝了，因为他担心其可能的副作用。因此，术后给予免疫抑制药物，并在出院后定期随访。目前，患者无症状，仍在追踪观察中。
CD 是一种罕见病，尤其是伴有 BO 的疾病。据我们所知，目前仅报道了 6 例。Hassa 等 [20] 报道了两例患者，他们在手术后接受了免疫球蛋白、利妥昔单抗、氟替卡松、阿奇霉素和孟鲁司特治疗。经过 11 个月的随访，其中一名患者症状缓解。Wenhui 等 [21] 描述了两例患者，他们在手术后接受了类固醇、沙利度胺和免疫抑制剂治疗。一名患者在随访 2 年后病情进展，另一名患者在随访 5 年后病情进展。两人最终都接受了肺移植，逐渐恢复了正常生活。Koichi 等 [22] 报道了一名患者，他在手术后接受了糖皮质激素治疗，在随访 6 个月后死于呼吸衰竭。Zhang 等[23] 还报道了一例患者在手术后接受糖皮质激素治疗，随访期间临床症状得到改善。这些病例表明，对于伴有BO的CD患者，术后辅助治疗非常重要，以尽量阻止BO的进展。
单中心 CD 患者通常选择手术完整切除肿瘤，这种手术的 5 年生存率超过 90%，且对长期生存基本没有影响 [4,8]。但当该病合并 BO 时，预后不佳，常需要在手术后进行辅助治疗。如果患者病情在手术后恶化，肺移植以及辅助治疗是更好的选择。有几份报告显示患者的病情在肺移植后有所改善 [21]。在本例中，患者在拒绝术后糖皮质激素治疗后接受了免疫抑制药物治疗。他已接受 11 个月的监测，健康状况良好。需要继续密切随访。MCD 通常需要全身治疗，但预后不良，有转化为淋巴瘤或浆细胞瘤的风险 [24]。目前，利妥昔单抗化疗是治疗 MCD 患者的首选方案[12]，但由于毒性较大[25]，长期疗效无法保证。
结论
BO是CD最重要的不良预后因素和死亡原因，早期发现、及时切除肿瘤和有效的辅助治疗可以阻止BO的进展。目前，CD伴有BO的治疗方法大多基于经验或以前的病例报告。需要进一步研究和积累临床病例

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付1元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付1元