出现呼吸困难的早期弥漫性系统性硬化症患者的心脏代谢组学和尸检：病例报告
抽象的
弥漫性系统性硬化症与高死亡率相关；然而，这些患者心源性死亡的发病机制尚不清楚。
一名 56 岁的白人女性患者出现呼吸困难，并请求捐献遗体用于科学研究，以增进对弥漫性系统性硬化症发病机制的了解。她接受了广泛的呼吸困难检查，包括肺功能测试、超声心动图、心脏磁共振成像和右心导管检查，以描述她的病情。她的病例凸显了这种疾病的发病率，包括大面积皮肤增厚、手指溃疡和硬皮病肾危象。
在本病例报告中，我们介绍了心脏组织代谢组学的发现，这可能表明血管扩张问题导致弥漫性系统性硬化症患者发生心脏死亡。尸检和组织代谢组学在罕见疾病中的应用可能有助于阐明疾病的发病机制。
介绍
弥漫性系统性硬化症 (SSc) 的发病率和死亡率较高，需要共同努力来了解其发病机制 [1]。早期系统性硬化症前瞻性登记 (PRESS) 是一项针对早期弥漫性皮肤 SSc 患者的多中心发病队列研究，旨在促进对疾病发病机制的了解并识别新的生物标志物 [2]。PRESS 研究人员选择研究最近确诊为弥漫性 SSc 并开始接受适当治疗的患者，以检查这些患者发病率和死亡率的预测因素。我们提供了一例 PRESS 患者的病例报告，该患者要求捐献遗体用于科学研究，以强调使用尸检来更好地了解这种罕见疾病的死亡率的重要性。这是第一份使用心脏组织代谢组学在弥漫性 SSc 中更好地了解疾病发病机制的病例报告。
病例介绍
一名 56 岁的白人女性，有 20 年的 II 型糖尿病病史，2012 年出现疲劳加剧、双侧下肢水肿和下肢皮肤紧绷等症状。她的初级保健医生评估了她的细胞血细胞计数、化学和促甲状腺激素，并进行了超声心动图检查。所有这些检查均正常。睡眠检查显示患者有轻度阻塞性睡眠呼吸暂停，并进行了治疗。
六个月内，除了下肢皮肤增厚外，她还出现了呼吸困难、雷诺现象和手指溃疡。当时她被转诊给风湿病专家，发现抗核抗体呈阳性，核仁模式为 1:640，RNA 聚合酶 III 抗体也呈阳性。其他 SSc 抗体（包括抗着丝粒抗体、抗原纤维蛋白抗体、抗拓扑异构酶抗体和抗 Th/To 抗体）检测结果为阴性。她的血压和肌酐正常。她的糖化血红蛋白为 7.6%。她没有服用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACE-I)。
在她出现初始症状六个月后的一次风湿病科预约中，肺功能测试显示弥散能力单独下降（为预测值的 38%）。重复心脏超声检查表明，患者暂时出现中度肺动脉高压，估计右心室收缩压为 45mmHg，左心室充盈放松模式受损。胸部计算机断层扫描未发现肺栓塞的存在，也没有间质性肺病的证据。心脏磁共振成像 (MRI) 未显示任何延迟增强，这表明之前有心肌损伤或梗死。图像显示，她的压力和静息灌注正常，左心室功能亢进，射血分数为 77%，无室壁运动异常。然而，双心房轻度扩大，右心室扩张，右心室收缩功能正常。右心导管检查确诊为肺动脉高压，右心房压力为 12mmHg，右心室压力为 53/17mmHg，肺动脉 (PA) 压力为 45/16mmHg（平均 33mmHg），楔压为 20mmHg，心输出量为 7L/min，心脏指数为 3.5L/min，外周血管阻力为 2 Wood 单位。她患有贫血，血红蛋白水平为 7.4g/dL。
根据她的心导管检查结果，她接受了利尿和磷酸二酯酶 5 抑制剂治疗。在心导管检查后一个月的随访中，她的手指溃疡正在愈合，下肢水肿有所改善，但她的改良 Rodnan 皮肤评分恶化了 6 分（从 27 分降至 33 分）。医生开了甲氨蝶呤，但我们的患者在服用两剂后报告无法忍受的恶心。由于贫血，她接受了上消化道内镜检查。这导致诊断为胃窦血管扩张，并用氩等离子体凝固术治疗。我们的患者不愿继续使用甲氨蝶呤，因此医生开了霉酚酸酯。我们的患者没有接受任何类固醇治疗。
在她出现 SSc 的初始症状一年后，她出现了硬皮病肾危象 (SRC)，血压为 178/76mmHg，肌酐水平为 1.77mg/dL。没有出现微血管病性溶血性贫血。我们的患者住院，用 ACE-I 控制血压。在接下来的四个月里，我们的患者每隔一个月接受一次随访。尽管血压控制良好；超声心动图改善（射血分数正常）；治疗胃窦血管扩张后贫血消退；肌酐稳定（1.44mg/dL）；改良 Rodnan 皮肤评分稳定（最高 38），但我们的患者报告了进行性疲劳和虚弱。肌电图、神经传导研究和肌肉酶水平均正常，医生开出了物理治疗处方。两个月后的随访中，她报告所有症状均有轻微改善。
在她被诊断患有 SSc 一年后，也就是她最后一次门诊就诊两个月后，我们的患者因急性左心衰竭住院，超声心动图显示射血分数为 20%。心电图显示她的窦性心律和心脏酶水平正常。再次进行右心导管和左心导管检查显示右心房压力为 19mmHg，右心室压力为 64/7mmHg，PA 压力为 69/27mmHg（平均 39mmHg），楔压为 19mmHg，心输出量为 6.8L/min，心脏指数为 3.3L/min，右冠状动脉和左回旋支只有轻微的管腔异常。在住院期间，我们的患者表示，如果她要死了，她希望将自己的遗体捐献给科学，以帮助医生进一步了解 SSc。在发表这句话的第二天，她因无脉性电活动而死亡，尽管在一家专门治疗系统性硬化症的诊所接受密切跟踪，并且没有任何限制。
立即进行尸检。她的心脏扩大、左右心室扩张、胸腔积液、肝脾肿大和腹水表明心力衰竭。她的右冠状动脉粥样硬化，管腔阻塞 20%。她的左右心室和隔膜的切片显示局灶性间质纤维化（图 1）。她的左心室有轻度血管周围纤维化。三色染色证实了胶原蛋白的存在；没有其他微血管变化。肌细胞肥大，但没有炎症的迹象。她的肺部有中度间质纤维化、隔膜增厚和大动脉内膜纤维化。她的食道、胃、小肠和大肠的节段显示固有层中有明显的胶原蛋白沉积。有中度自溶，没有明显的炎症。她的肾脏切片显示多个整体硬化的肾小球、中度纤维性动脉内膜增厚和间质纤维化。没有炎症浸润、管型或晶体。肾小球肿大、系膜基质结节性增加、毛细血管壁增厚，符合结节性糖尿病性肾小球硬化症。未发现小血管血栓性微血管病。她的骨髓细胞增多，但显示三系造血，髓系与红系前体的比例大致正常。没有报告其他重大异常。病理学家报告说，她死亡的可能原因是心肌纤维化和动脉粥样硬化导致的致命心律失常。
图 1
（A）苏木精和伊红染色切片显示心肌组织有间质纤维化。有局部肌细胞肥大。未发现炎症。小动脉（箭头）未显示异常。（B）三色染色时，间质纤维化以蓝色突出显示，还可见肌原纤维损失（箭头）。
代谢组学用于研究哪些代谢和信号通路在她的心力衰竭中发挥了关键作用。为了进行这项研究，心脏被立即放入−80°C 的冰箱中。随后对细胞或组织中的大量小代谢物（<1000Da）进行定量分析和主成分分析，可以最大程度地描述数据的变化，从而提供生理和病理生理状态的指纹。在我们的研究中，代谢组的比较分析是通过气相色谱-质谱光谱技术的组合方法进行的，随后对生成的数据进行计算机分析。将我们患者的组织与其他 16 名心源性死亡患者的 79 种代谢物的平均值进行了比较。在我们的患者中，必需氨基酸（2-氨基己二酸、赖氨酸、缬氨酸、亮氨酸、丙氨酸、谷氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、蛋氨酸、半胱氨酸、酪氨酸和组氨酸）是代谢物含量最高的类别。我们患者的脂质、肽和碳水化合物代谢物与其他 16 位接受测试的患者相似。有趣的是，尽管我们患者的 SRC 病史，但她的肌酐水平低于其他任何接受测试的样本。
讨论
本文介绍的病例是一名发病率和死亡率较高的 PRESS 患者，她表示希望将自己的遗体捐献给科学研究。根据这名患者的愿望，PRESS 研究人员承认，需要一种更客观、更精确的系统来确定罕见疾病的具体死因，以更好地了解其发病机制。这名患者在专门的 SSc 诊所接受密切随访，因此她的护理是基于指南的 [2,3]。尽管如此，结果不佳，尽管进行了适当的治疗，她还是突然死亡。在 SSc 患者中，心肌纤维化、传导系统疾病和自主神经病变是诱发室上性和室性心律失常的因素，这在某些人中可能导致猝死。在这些患者中，使用电解剖映射可能有助于揭示可能的致心律失常病灶 [4]。虽然关于 SSc 中动脉粥样硬化患病率的报道相互矛盾，但对于我们的患者来说，长期糖尿病可能是导致其心脏不良结局的原因之一 [5]。一旦 SSc 患者出现心脏功能障碍，就会严重增加发病率并迅速导致死亡，就像本例患者的情况一样。心脏纤维化的病因可能是反复缺血和再灌注损伤 [6]。
由于表型多样的患者群体中可能存在多种心脏表现，因此可能难以确定 SSc 中原发性心脏受累的患病率。组织学研究揭示了心肌受累的存在，但通常与临床研究不一致 [5]。对于我们的患者，我们确定代谢组学可能提供有关其推测的心脏死亡的更多信息。代谢组学是一种强大的工具，可以绘制代谢系统中的扰动，并能够同时量化几种代谢物，这可能为疾病的发病机制提供见解 [7]。我们使用代谢组学对她死亡时心肌细胞中存在的极性代谢物

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