一名患有前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病和 2019 年冠状病毒病的儿童发生脑血管意外：病例报告
抽象的
2019 冠状病毒病可导致易感高危人群（包括免疫缺陷患者）患上罕见但严重且危及生命的疾病。本报告中的罕见事件是，一名因白血病和抗癌治疗而免疫功能低下的患者在感染 COVID-19 疾病后发生中风。
一名患有前体 B 细胞白血病的 6 岁伊朗女孩正在接受长春新碱治疗，出现发烧和绝对中性粒细胞计数 < 500。她的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 聚合酶链反应检测呈阳性。住院期间，她突然出现呼吸急促、血氧饱和度降低和全身强直阵挛性癫痫，接受苯妥英和左乙拉西坦治疗。脑部计算机断层扫描发现右顶叶缺血，脑脊液聚合酶链反应检测呈严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 阳性。几天后，她出现下肢瘫痪和言语障碍，因此开始言语治疗和物理治疗。患者还接受了地塞米松、甘露醇、肝素和瑞德西韦治疗。她出院时使用了依诺肝素和左乙拉西坦。出院后 2 周恢复化疗。经过 10 个月的随访，她的言语和行走能力有所改善，骨髓抽吸显示病情完全缓解。
由于2019冠状病毒病与高凝性血液系统癌症之间存在联系，且白血病患者容易出现2019冠状病毒病并发症，因此患有白血病以及疑似2019冠状病毒病的儿童必须住院治疗，以防止血栓形成。
介绍
2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 最早在中国武汉报告，是由严重急性呼吸综合征冠状病毒 (SARS-CoV-2) 引起的。随后，该病毒成为一场大流行，导致全球发病率和死亡率居高不下 [1,2,3]。尽管所有年龄段的人都可能受到影响，但与成人相比，COVID-19 对儿童的临床影响较小、病程较轻且临床结果更好 [4]。COVID-19 的常见症状是发烧、咳嗽和呼吸困难。此外，它还会影响其他器官，导致血液、神经、心脏和肾脏并发症 [5,6]。由于尸检过程中在脑脊液 (CSF) 和脑组织中检测到 SARS-CoV-2，多项研究表明该病毒可能具有神经侵袭性 [7,8,9]。神经系统症状包括脑炎、脑病、格林-巴利综合征、癫痫发作和中风 [10]。一项对中国武汉 214 名患者的回顾性研究显示，36.4% 的 COVID-19 患者出现神经系统并发症 [11]。在 COVID-19 大流行期间，缺血性卒中的发病率约为 5%。感染 COVID-19 并发生卒中的患者多为老年人和高血压患者 [12]。尽管欧洲和北美每年每 10 万名儿童估计有 1.3-1.72 例，但对于儿童 C​​OVID-19 患者缺血性卒中的发病情况知之甚少 [13,14]。
免疫功能低下的人群，例如患有血液系统癌症的患者，似乎比一般人群更容易患上与 COVID-19 相关的重症疾病，例如脑血管疾病 [15,16,17]。此外，研究发现，患有急性淋巴细胞白血病的儿童发生缺血性中风和脑出血的风险最高 [18,19]。因此，由于免疫缺陷和高凝状态，COVID-19 感染会增加急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患儿中风的风险。我们介绍了一名患有前 B 细胞 ALL 的 6 岁女孩的病例，她因诊断为 COVID-19 而住院，并在住院期间发生了脑血管意外。
病例介绍
一名 6 岁的伊朗女孩因患有前 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (pre-B-cell ALL) 而入院。她的入院前 8 个月被确诊为白血病，核型为 46XX 原始细胞，末端脱氧核苷酸转移酶 (TdT) 阳性，CD10、CD34、CD19、人类白细胞抗原-DR 同种型 (HLA-DR) 和细胞质免疫球蛋白 M (CyIgM)，属于标危组。患者刚开始维持治疗，包括每 35 天注射长春新碱和检查一次。她的家庭居住在农村地区，属于中下阶层收入。家族病史中没有癌症或血液病的证据。患者在一生中或胎儿期未接触过任何危险因素 (辐射和化学物质)。她是第一个孩子，也是母亲的第一个怀孕。她出生时的体重为3000克。母亲出生时的年龄为20岁，父亲为27岁。
入院前三天，患儿迅速发热，无其他症状。发热开始时，患者接受支持治疗和对乙酰氨基酚糖浆6 cc/kg/8 h，但对改善患者发热无作用。入院开始时，生命体征为：体温（T）39.8 °C，脉率（PR）86次/分，呼吸频率（RR）13次/分，血压（BP）100/70 mmHg，血氧饱和度97%。体格检查发现皮肤苍白，脾肿大。未观察到淋巴结肿大、肝肿大和中枢神经系统（CNS）疾病/白血病的存在。神经系统检查，包括所有颅骨和周围神经检查，均正常。她被收治进行进一步检查，实验室检查显示她的绝对中性粒细胞计数 (ANC) 低于 500/µl，随后开始抗生素治疗。她接受了每日三次静脉注射万古霉素 500 毫克和美罗培南 500 毫克的经验性治疗。 48小时后血培养阴性，胸部X光检查正常（图1）。患者的实验室检查结果如下：红细胞计数（RBC）4600，白细胞计数（WBC）1700 / µl，ANC 1100 / µl，血红蛋白9.3 gr / dl，血小板47,000 / µl，PT 16s，国际标准化比率1.1，凝血酶原时间测试24s，丙氨酸转氨酶12，天冬氨酸氨基转移酶14，碱性磷酸酶20，血尿素氮11，肌酐0.8，红细胞沉降率35，C反应蛋白1 +；尿液分析：WBC 2-3，RBC 0；上皮细胞：1-2；晶体：未见；管型：未见；细菌：未见；其余检查结果正常。
图 1
住院第二天胸部X光检查，显示双肺正常
住院第三天，即发热第六天，患者突然出现呼吸急促，在空气环境中血氧饱和度降至 88%，使用储氧面罩后血氧饱和度升至 94%。病情部分稳定后，患者血氧饱和度达到 90%，同时出现全身强直阵挛性癫痫发作。尽管接受两次静脉注射咪达唑仑 5 毫克，但癫痫发作仍持续。
患者立即转入儿科重症监护病房（PICU），并进行气管插管。根据患者的症状，怀疑有脑血管意外（CVA），因此对其进行了脑部无造影CT扫描，结果显示右侧顶叶缺血性CVA，导致脑组织水肿及中线移位（图2）。因此，患者开始接受包括静脉注射地塞米松4 mg/d及甘露醇12 g等治疗。
图 2
脑部计算机断层扫描显示右顶叶缺血（黑色箭头）
患者癫痫发作通过静脉注射苯妥英钠 500 毫克和左乙拉西坦 1 克来控制。由于患者血小板计数低，为防止血栓形成而给予治疗剂量为 1800 单位的肝素，并以每小时 700 单位的剂量继续输注 24 小时。经与神经外科会诊，要求进行支持治疗和以下检查以排除潜在的血栓形成原因：C、S 蛋白、抗凝血酶 3 和因子 V Leiden，均正常。由于患者发烧，要求进行 SARS-COV-2 聚合酶链反应 (PCR) 测试，结果呈阳性。继续以抗惊厥药和肝素进行支持治疗。在患者病情相对稳定后，进行了腰椎穿刺 (LP)，结果显示压力正常、脑脊液 (CSF) 清澈、培养、分析和血清学正常；然而，CSF PCR 检测对 SARS-COV-2 呈阳性。
瑞德西韦被添加到患者的治疗中，剂量为每天 100 毫克，连续 5 天，没有减少剂量。还根据国家 COVID-19 方案给予了口服维生素 C，剂量为每 12 小时 500 毫克，单剂量肌肉注射维生素 D 300,000 单位，以及肌肉注射维生素 A 50,000 单位。
3天后，患者脱离呼吸机，癫痫发作得到控制，CT扫描未显示血栓性病变进展的迹象。然而，患者出现左下肢瘫痪和言语障碍；因此，患者开始接受物理治疗。
转出PICU后，患者反复咳嗽、中度发热，因怀疑肺炎而行胸部CT检查。CT扫描图像上双肺周围可见轻微双侧毛玻璃影。除COVID-19支持治疗外，患者还给予静脉注射头孢曲松500 mg，每日2次和阿奇霉素糖浆100 mg，10 ml，每日。由于症状好转和血培养阴性，患者停止抗生素治疗。患者出院时医生开具了皮下注射依诺肝素钠15 mg，每日2次，共2个月以及左乙拉西坦500 mg，每日2次的处方。出院两周后恢复化疗维持期。
出院后3个月随访，患者在物理治疗和言语治疗的帮助下可以正常行走和说话。10个月随访后，患者说话和行走能力已完全恢复，骨髓穿刺显示完全缓解期。
讨论
在本报告中，我们展示了一例已知的前 B 细胞 ALL 患者在感染 COVID-19 后出现 CVA 的病例。
ALL 患者属于免疫功能低下人群，这使他们患上 COVID-19 等复杂疾病的风险增加。由于高度免疫抑制的治疗方案和较长的治疗时间，这些患者发生 COVID-19 相关并发症和危及生命的疾病的风险可能高于一般人群 [15,20,21]。Fung 和 Babik 证明，免疫功能低下的 COVID-19 患者患重症和不良预后的风险可能更高 [22]。
中国的一组 COVID-19 确诊患者发现，癌症患者的 COVID-19 死亡率估计为 5.6%。此外，癌症患者的 COVID-19 严重程度是一般人群的 3.5 倍 [23]。此外，有研究表明，超过 80% 的血液病患者需要住院治疗，约 15% 需要进入重症监护病房 [24,25]。Daiet al。证明，与其他恶性肿瘤患者相比，感染 COVID-19 的血液系统癌症患者的严重程度和死亡率（33%）最高 [26]。其他几项研究证实，患有血液系统癌症的 COVID 患者的死亡率高于患有实体瘤的患者 [27,28,29]。患有血液系统恶性肿瘤的儿童感染 COVID-19 似乎具有较低的死亡风险。然而，患有血液系统癌症的儿童比患有实体器官恶性肿瘤的儿童死亡风险更高 [30]。
CVA 是 COVID-19 和血液系统癌症的常见后果。对于癌症儿童来说，中风是一个严重的后果，它会增加发病率和死亡率，需要更高水平的重症监护 [31]。Nojeet al。的研究表明，患有白血病和脑瘤的儿童患中风的风险最高 [19]。Parasole 等人预测，在接受 ALL 治疗的儿童中风患病率为 1.97% [32]。癌症患者的中风可能是出血性或缺血性的 [33]。在癌症确诊后的前 6 个月内，癌症患者发生出血性中风的风险高于缺血性中风，白血病患者也是如此 [34]。癌症患者中风的机制是多因素的，可能与癌症、癌症后果（如感染和高凝状态）或治疗和诊断干预直接相关 [35]。感染，尤其是脑感染，是卒中的重要危险因素之一。由于抗癌治疗，癌症患者的免疫功能低下；因此，感染很容易蔓延至全身。脓毒症及其与弥漫性血管内凝血 (DIC) 的结合可诱发脓毒症脑梗死 [36]。COVID-19 是过去 2 年全球传播最广泛的疾病之一，已知会增加卒中风险。据报道，COVID-19 中缺血性卒中的风险为 5%。在 COVID-19 中，出血性卒中并不常见，但在少数病例中发生。COVID-19 中缺血性卒中的机制是高凝症、血管炎和心肌病。 COVID-19 患者出血性卒中可能由以下可能原因引起：感染期间发生的炎症反应或细胞因子风暴，以及颅内动脉中表达的血管紧张素转换酶 2 (ACE-2) 受体，这些受体使 SARS-CoV-2 病毒能够破坏动脉并导致血管壁破裂 [12,37]。另一项研究揭示了 COVID-19 患者发生卒中的以下潜在原因：(1) 一组患者易受低氧血症引起的脑血管损伤，(2) 脓毒症引起的凝血病，这在 D-二聚体和纤维蛋白原水平高的 COVID-19 患者中很普遍，以及 (3) ACE-2 受体和细胞因子风暴。细胞因子风暴是 COVID-19 免疫力的不良反应，其定义为免疫系统不受控制的过度激活。这些过量的细胞因子可导致斑块破裂和叠加血栓形成[38]。
鉴于 COVID-19 感染和潜在癌症都会增加患者的中风风险，因此两种疾病的存在可能会增加中风的风险 [39]。然而，关于这两者在血栓形成方面的协同作用仍存在一些争议 [40]。由于存在争议，需要对这些人群进行更多研究才能得出结论。
由于该病例罕见，该疾病管理的局限性之一是患者治疗时缺乏明确的治疗方案，并且在患者治疗开始时仅部分实施了预防措施。另一方面，由于有白血病史的 COVID-19 儿童发生中风的因素多种多样，因此不可能完全预防这种情况的发生。然而，该病例为未来患者的管理提供了有用的信息。
结论
由于 COVID-19 与白血病和高凝状态有关，且白血病儿童易患 COVID-19 严重并发症，因此患有白血病和疑似 COVID-19 的儿童必须住院并接受特殊护理。此外，应采取适当措施防止血栓形成，以降低中风等后果的风险。此外，如果出现中风疑似症状，医生应启动必要的评估以及心源性栓塞预防或治疗。
数据和材料的可用性
不适用。
缩写
2019冠状病毒病
严重急性呼吸综合征冠状病毒
绝对中性粒细胞计数
计算机断层扫描
儿科重症监护病房
脑血管意外
血管紧张素转换酶2
急性淋巴细胞白血病
前体B细胞急性淋巴细胞白血病
末端脱氧核苷酸转移酶
人类白细胞抗原-DR同种型
细胞质免疫球蛋白M
清澈的脑脊液
丙氨酸氨基转移酶
天冬氨酸氨基转移酶
碱性磷酸酶
聚合酶链反应
弥散性血管内凝血
参考
V’kovski P, Kratzel A, Steiner S, Stalder H, Thiel V.冠状病毒生物学和复制：对SARS-CoV-2的影响。Nat Rev Microbiol。2021；19(3):155–70。
文章Google学术
世界卫生组织 (2020) 世卫组织宣布 COVID-19

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