曲妥珠单抗和化疗后出现 Her2/neu 表达膀胱癌患者的癌性脑膜炎：病例报告和文献综述
抽象的
靶向治疗可能根据其药代动力学影响膀胱癌的自然病程。Her2/神经受体酪氨酸激酶在所有原发性尿路上皮癌中占一半，最近在一项前瞻性 II 期多中心试验 (NCI-198) 中被研究为膀胱癌的治疗靶点，该试验招募了 109 名晚期膀胱癌患者，使用曲妥珠单抗联合紫杉醇、卡铂和吉西他滨进行治疗。我们报告了接受曲妥珠单抗治疗的患者中记录的孤立性 Her2/神经受体阳性癌性脑膜炎。
一名 61 岁的白人男性患有转移性膀胱癌，接受新辅助化疗联合曲妥珠单抗治疗，患者出现部分缓解，手术后完全缓解。患者复发，并出现单独的 Her2/神经阳性癌性脑膜炎。
膀胱癌中的癌性脑膜炎极为罕见。这是第一例报告的 Her2/神经阳性癌性脑膜炎病例。疾病仅在庇护部位复发，表明尽管曲妥珠单抗与化疗联合使用具有全身疗效，但其无法进入中枢神经系统可能导致疾病复发部位不寻常。
介绍
Her2/神经受体酪氨酸激酶在大多数原发性侵袭性尿路上皮癌中过度表达 [1]。表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶家族包括四个成员（erbB-1 至 erbB-4），其中 erbB-1 (EGFR) 和 erbB-2 (Her2/neu) 在尿路上皮癌中表达 [2]。配体激活后，受体二聚化，从而刺激多种信号通路，导致细胞生长和存活率增加 [3]。Her2/neu 介导的信号转导可激活重要的致癌信号转导级联，例如 ras-丝裂原活化蛋白 (MAP)-激酶通路、磷脂酶 C-γ (PLC-γ) 和磷脂酰肌醇-3 (PI-3) 激酶 [4]。 Her2/neu 的过度表达与较高的肿瘤分级和较低的疾病相关生存率相关 [5]，这表明 Her2/neu 在膀胱癌进展中起着特殊作用。与乳腺癌相比，基因扩增很少观察到，乳腺癌约有 25% 的病例会出现基因扩增，并且与 Her2/neu 蛋白的过度表达有关 [6]。尽管基因过度表达的机制尚不清楚，但大多数证据表明转录机制由转录因子 OB2-1 介导 [7]。我们报告了一例患者，该患者对手术有完全反应，但复发，并出现单独的 Her2/neu 阳性癌性脑膜炎。膀胱癌新辅助化疗等多模态疗法的进展可能会改变该疾病的自然病程。
本病例是首例 Her2/neu 阳性尿路上皮癌性脑膜炎报告病例。最近的几项研究表明 Her2/neu 过表达与尿路上皮癌的进展有关。Her2/neu 过表达与肿瘤分级较高和疾病相关生存率降低相关 [5]。一项针对 245 名患者的队列研究显示，45% 的肿瘤表达 Her2/neu 蛋白，并且表达与分级较高、肿瘤复发和生存率降低相关，尤其是当与 ErbB1 或 ErbB3 同时表达时 [8]。在一系列连续 80 例肌层浸润性尿路上皮膀胱癌病例中，Jimenez 及其同事发现，45% 的 Her2/neu 阴性原发性疾病有 Her2/neu 阳性转移性淋巴结疾病，而只有一例 (8%) Her2/neu 阳性原发性疾病表现为 Her-2/neu 阴性淋巴结转移性疾病 [9]。总的来说，这些数据表明 Her2/neu 表达可能可以预测肿瘤的侵袭性并有助于转移。
II 期 NCI-198 (NCT00005831) 试验前瞻性评估了开放标签曲妥珠单抗联合化疗对已证实为 Her2/neup 阳性的晚期尿路上皮癌患者的安全性和有效性。符合条件的患者每 21 天接受紫杉醇 (200 mg/m2，第 1 天)、卡铂 (AUC 5，第 1 天)、吉西他滨 (800 mg/m2，第 1、8 天) 和曲妥珠单抗 (4 mg/kg 负荷剂量，然后第 1、8、15 天 2 mg/kg) 治疗。在接受研究筛选的 109 名患者中，57 名 (52%) 为 Her2/neup 阳性，其中 44 名符合方案治疗条件。Her2/neup 阳性患者的平均转移部位数量较多 (2 比 1，p = 0.014)。总体缓解率为 31/44 (70%)，中位进展时间为 9.3 个月，中位生存期为 14.1 个月 [10]。这些结果与历史对照相比更为有利，例如，接受吉西他滨/顺铂治疗的患者总体缓解率为 49%，中位无进展生存期为 7.7 个月，中位生存期为 14.0 个月 [11,12]。但值得注意的是，这些患者中近三分之一的肿瘤未发生转移，这可能解释了两组之间的中位生存期相似 [10]。
病例介绍
一名 61 岁的白人男性，有接触联苯胺和吸烟史，过去 2 个月内出现间歇性肉眼血尿。膀胱镜检查和经尿道膀胱切除术发现 2 厘米高级别肌层浸润性尿路上皮癌。分期计算机断层扫描 (CT) 扫描发现广泛的腹膜后淋巴结肿大，主动脉分叉处有聚集的淋巴结，大小为 7.6 × 3.5 厘米，最大的单个淋巴结位于右髂总分叉处，大小为 2.7 × 3.9 厘米。该淋巴结的活检证实为转移性尿路上皮癌。原发性肿瘤的免疫组织化学分析显示 3+ Her2/neu 阳性，而荧光原位杂交 (FISH) 分析显示无 Her2/neugene 扩增。该患者参加了 NCI-198 试验，每 21 天接受紫杉醇（200 mg/m2，第 1 天）、卡铂（AUC 5，第 1 天）、吉西他滨（800 mg/m2，第 1、8 天）和曲妥珠单抗（4 mg/kg 负荷剂量，然后第 1、8、15 天 2 mg/kg）治疗。6 个周期后，CT 扫描显示腹膜后部分缓解，右侧髂总淋巴结大小为 1.2 × 0.8 cm，体积减少 95% 以上 [13]。随后，患者接受了根治性膀胱切除术和广泛淋巴结清扫术，切除了 69 个淋巴结，显示 pT2aN0M0 高度疾病，手术后完全缓解。
术后两周，患者出现手脚感觉异常和本体感觉障碍，这是由于长时间手术导致神经受压所致。神经传导研究显示，患者患有轴突感觉运动多发性神经根病，并伴有脱髓鞘特征。加巴喷丁治疗后，神经系统症状没有改善，术后五个月的腰椎穿刺发现癌细胞。脑脊液 (CSF) 免疫组织化学分析显示 2+ Her2/neuexpression（图 1）。脑磁共振成像 (MRI) 证实弥漫性软脑膜增强以及小脑转移（图 2）。胸部、腹部和骨盆 CT 扫描未显示全身复发的证据。患者置入 Ommaya 储液器，并接受每两周一次的鞘内甲氨蝶呤治疗，为期四周，治疗两周后，重复脑脊液细胞学评估结果为阴性。第四周后，因尿路脓毒症停止鞘内治疗，一周后再次进行细胞学检查，发现癌性脑膜炎复发。患者拒绝进一步化疗，两周后死亡。
图 1
脑脊液免疫组织化学染色显示 2+ Her2/neupositive 恶性细胞（箭头）。
图 2
T1 加权脑磁共振成像显示软脑膜增强（箭头）和小脑转移（箭头）。
讨论
治疗后，我们的患者复发，出现单独的 Her2/neu 阳性癌性脑膜炎。癌性脑膜炎在膀胱癌中很少见 [14]-[16]。曲妥珠单抗不会穿过血脑屏障 [17]，这表明针对 Her2/neu 阳性全身性疾病可能会改变膀胱癌转移的自然史，从而诱发中枢神经系统 (CNS) 疾病的发生和进展。乳腺癌 CNS 转移中的 Her2/neu 表达与全身疾病状态高度一致，93% 的 Her2/neu 阳性原发性肿瘤患者也在 CNS 转移性疾病中表达 Her2/neu [18]。鉴于膀胱癌中存在类似的一致性[9]，以及 Her2/neu 表达在膀胱癌中比在乳腺癌中更常见的事实[5]，由于全身治疗效果和中枢神经系统生物利用度差，曲妥珠单抗治疗期间由软脑膜膀胱转移引起的癌性脑膜炎发病率是否会增加，仍有待观察。
尽管存在 Her2/神经阳性疾病，但我们的患者最初的临床反应和随后的中枢神经系统复发可能不是由曲妥珠单抗引起的，而是由卡铂、吉西他滨和紫杉醇引起的。在化疗药物中，卡铂的中枢神经系统渗透性最高，峰值脑脊液/血浆比为 28%，但患者间差异很大（范围为 17-46%）[19]，而吉西他滨和紫杉醇的中枢神经系统渗透性明显较低，脑脊液：血浆比分别为 6.7% [20] 和不到 1.8%（检测限）[21]。因此，紫杉醇、卡铂和吉西他滨 (TCG) 的组合对中枢神经系统疾病的治疗效果可能很小，而 TCG 与曲妥珠单抗的组合可能会增强全身疾病反应，从而导致中枢神经系统复发。
结论
膀胱癌中癌性脑膜炎极为罕见，仅有少数病例报告。曲妥珠单抗可能会改变膀胱癌转移的自然史，导致中枢神经系统复发。这可能反映了该疗法的潜在疗效以及化学生物疗法无法渗透中枢神经系统。由于其全身治疗效果和中枢神经系统生物利用度低，曲妥珠单抗可能会改变膀胱癌的自然史，导致转移性疾病的异常表现。
同意
已获得患者书面知情同意，同意发表本病例报告及任何随附图片。本期刊主编可查阅书面同意书副本。
缩写
中枢神经系统
脑脊液
表皮生长因子受体
荧光原位杂交
丝裂原活化蛋白
磁共振成像
美国国家癌症研究所
磷脂酰肌醇-3
磷脂酶C-γ
紫杉醇、卡铂和吉西他滨。
参考
Latif

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