一名年轻患者患有化疗难治性结外鼻型自然杀伤/T 细胞淋巴瘤，对派姆单抗反应良好：病例报告
抽象的
鼻型结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤是一种罕见但具有侵袭性的疾病，通常表现为鼻腔内进行性坏死性病变，对化疗反应不佳。本文报告了一例复发性、化疗难治性结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤病例，该病例对使用派姆单抗的检查点抑制剂免疫疗法有反应。
一名 32 岁的西班牙裔女性，曾患复发性鼻窦炎和鼻中隔前脓肿，表现为声音嘶哑、右眼周围肿胀和复视。喉镜检查显示浸润组织延伸至双侧喉室和假声带。喉活检免疫组织化学检查显示肿瘤细胞呈 CD3（细胞质）、CD7、CD56、颗粒酶 B、CD30 和 Epstein-Barr 病毒编码的核糖核酸 (RNA) 阳性。确诊为鼻型结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤。在没有远处器官受累的情况下，决定使用依托泊苷、异环磷酰胺、美司钠、顺铂和地塞米松（VIPD 方案）进行化疗，随后进行同步放化疗，每周使用一次顺铂，并进行两轮 VIPD 作为辅助治疗。然而，完成治疗 1 个月后，病情复发。患者计划接受类固醇、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-天冬酰胺酶和依托泊苷（SMILE）方案和 CD30 靶向单克隆抗体的挽救性化疗。然而，肿块对化学治疗无效，无论是基于 L-天冬酰胺酶的挽救性化疗还是大剂量甲氨蝶呤或 brentuximab vedotin 的治疗均无效。然而，该例化疗难治性鼻型结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤对新药派姆单抗反应良好，可控制病情。
检查点抑制剂是某些化疗难治性鼻型结外自然杀伤细胞/T 细胞淋巴瘤病例的潜在治疗选择。
介绍
结外鼻型自然杀伤 (NK)/T 细胞淋巴瘤是一种罕见且侵袭性强的淋巴瘤。虽然该病没有标准的治疗方法，但局部疾病的首选治疗方法是放化疗，晚期病例则采用联合化疗 [1]。
病例介绍
一名 32 岁的西班牙裔女性，G1P1L1，全职妈妈，有 2 年复发性鼻窦炎和鼻中隔前脓肿病史，2018 年 7 月出现声音嘶哑、右眼周围肿胀和复视。她曾吸食可卡因 2 年（自 2015 年以来偶尔吸食），在入院前 2 年已戒毒。她没有癌症或血液病家族史。首次入院时，她的血压为 124/81 mmHg，心率为每分钟 113 次，体温为 37.1°C。体格检查时发现右眼眶肿胀，包括眼睑肿胀。鼻腔检查显示鼻粘膜有一些红斑，但没有鼻中隔穿孔，也没有鞍鼻畸形。耳部无炎症，内耳看起来正常，鼓膜正常。神经系统检查发现右侧眼球运动受限，无法外展或内收，表明眼外肌受累。鼻窦粘膜活检显示慢性炎症，以混合淋巴浆细胞和组织细胞大量血管周围浸润为特征。尽管由于该病的主要印象是自身免疫性质而服用泼尼松，但在 3-4 个月的时间内，症状进展导致声音嘶哑和右眼周围进一步肿胀、复视和右眼运动受限。全血细胞计数结果显示 9×103 个白细胞，其中 6×103 个中性粒细胞，2×103 个淋巴细胞和 1×103 个单核细胞，没有嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。血红蛋白14.4 g/L，血小板计数328×103/µL。其余血液检查结果如下：肌酐0.75 μmol/L，尿素1.9 mg/dL，天冬氨酸氨基转移酶15单位/L，丙氨酸氨基转移酶26单位/L，碱性磷酸酶89单位/L，γ-谷氨酰转移酶42单位/L。
2018 年 12 月直接喉镜检查发现双侧喉室组织浸润，并向假声带前部延伸。眼眶磁共振成像 (MRI) 也显示右侧内直肌浸润和肿大。
对两个喉部浸润性病变和右眼内直肌进行了活检。在喉部浸润活检的免疫组织化学检查中，肿瘤细胞对分化簇 (CD)3 (细胞质)、CD7、CD56、颗粒酶 B、CD30 和多发性骨髓瘤致癌基因-1 (MUM1) 呈弥漫阳性。CD5、CD4、CD8、CD10、CD20 和 PAX5 的结果为阴性。原位杂交研究对 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 编码的核糖核酸 (EBER) 呈阳性。通过聚合酶链式反应 (PCR) 检测到单克隆 T 细胞受体 (TCR) 基因排列（图 1）。
图 1.
显微照片显示了组织形态学上的显著特征。该图显示了患者喉部活检组织形态学上的显著特征，其中苏木精和伊红，40 倍；BCD3 抗体染色显示细胞质 (cCD3-epsilon) 染色模式；CCD56 抗体染色 > 75% 的肿瘤细胞；DEBV 编码的小 RNA (EBER) 通过原位杂交技术
确诊为鼻型结外 NK/T 细胞淋巴瘤。但右侧内直肌活检未发现淋巴瘤，PCR 证实 TCR 为阴性。人类免疫缺陷病毒 (HIV) 和人类 T 细胞白血病/淋巴瘤病毒 (HTLV1) 检测结果为阴性。骨髓穿刺和活检也呈阴性。诊断时进行的氟脱氧葡萄糖 (FDG)-正电子发射断层扫描 (PET) 计算机断层扫描 (CT) 扫描（图 2）显示右侧内直肌中对应于增厚最严重区域有一个离散的代谢亢进病灶。上颌窦和鼻粘膜可见轻微残留粘膜增厚。在毗邻喉固有肌的前喉软组织中发现一个局灶性代谢亢进区域，表明有活体淋巴瘤。根据 PET CT 结果，身体其他部位没有代谢活动。
图 2.
患者开始使用派姆单抗前的氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描 (FDG-PET) 图像。FDG PET 显示右侧内直肌中有一个离散的代谢亢进灶，对应于增厚最严重的区域，提示存在残留淋巴瘤，因为右侧其他眼外肌没有生理活动。喉部内在肌肉附近的前部软组织内有一个局部代谢亢进区域，与喉部可行淋巴瘤一致
由于淋巴瘤局限于喉部，无全身受累，患者于 2019 年 2 月接受了一轮化疗，化疗方案为 VIPD 方案，包含依托泊苷（100 mg/m2，静脉输注，第 1-3 天）、异环磷酰胺（1200 mg/m2，静脉输注，每天一次，第 2-4 天）、美司钠（在异环磷酰胺前给予 330 mg/m2 美司钠，输注后 4 和 8 小时给予 480 mg/m2，连续 3 天，静脉输注，每天三次）、顺铂（33 mg/m2，静脉输注，每周一次）和地塞米松（40 mg，每天一次，第 1-4 天，有 G-CSF 支持）。化放疗完成后，还计划在 2019 年 4 月和 5 月进行另外两轮 VIPD 治疗。 2019 年 6 月，患者完成治疗后进行了 FDG-PET CT 扫描，未显示明显代谢活动，表明存在残留的淋巴瘤。之前发现的喉前部高代谢软组织结节已消退。
然而，在 PET-CT 扫描显示代谢完全缓解后不到一个月，患者出现右侧下颌下浸润性肿块增大。CT 扫描显示下颌下腺区域肿块不对称，右侧肿块较大，并显示不均匀强化，提示疾病复发。眼眶 CT 扫描还显示右侧眶隔前脂肪和眶周脂肪不对称软组织肿块和束带，主要位于眶周组织下部。
对右下眼睑的重复活检证实了先前诊断的鼻型 EBER 阳性结外 NK/T 细胞淋巴瘤的侵袭。
系统调查并未显示任何远距离参与。患者计划于 2019 年 8 月和 9 月接受 SMILE 方案挽救化疗[口服甲氨蝶呤 2 g/mg，口服，第 1 天；亚叶酸钙 15 mg，静脉输注，每天四次，第 2-4 天；异环磷酰胺 1500 mg/m2，静脉输注，第 2-4 天；美司钠 300 mg/m2，静脉输注，每天一次，第 2-4 天；地塞米松 40 mg，每天，第 2-4 天；依托泊苷 100 mg/m2，静脉输注，第 2-4 天；L-天冬酰胺酶 6000 U/m2，肌肉注射，第 8、10、12、14、16、18 和 20 天，粒细胞集落刺激因子 (GCSF)第 6 天开始支持，如果白细胞计数超过 5000/μL，则停药。肿瘤细胞也显示 CD30 表达；因此，2019 年 10 月将针对 CD30 的单克隆抗体 brentuximab vedotin（1.8 mg/kg，每 3 周一次）添加到治疗中。采用 SMILE 方案的挽救性化疗并发中性粒细胞减少和血小板减少。此外，brentuximab vedotin 在双下肢诱发 3 级感觉和运动神经病变，而该疾病对治疗无反应。
随后，从 2019 年 12 月开始，每 3 周以 100 毫克的剂量给予 pembrolizumab，并在第三个治疗周期后出现临床反应，并且患者在这种治疗下保持无病状态。图 3 显示了此治疗期间的眼眶和颈部 MRI 图像。患者目前活着并且无病，左踝关节 2 级运动神经元毒性自使用 brentuximab vedotin 化疗以来一直保持不变。眼睛肿胀和声音变化已完全恢复正常。患者的东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为 1。疲劳和轻度恶心是她一直在经历的持续不良事件。这两种症状都被认为是 2 级，并没有损害患者的生活质量。她在癌症中心的最后一次随访是在 2021 年 6 月 10 日。
图 3.
患者在接受派姆单抗治疗期间的眼眶和颈部 MRI。磁共振成像 (MRI) 显示喉部、声带和下咽部软组织呈对称外观。颌下腺具有相当对称的外观。之前在右侧看到的异常今天不存在。没有发现淋巴结肿大或异常软组织增强的证据
讨论
NK/T 细胞淋巴瘤几乎只涉及非淋巴结部位，因此被称为结外 NK/T 细胞淋巴瘤 (ENKTL)。在近 80% 的患者中，初次发病的部位包括口咽、韦氏环和上呼吸消化道 [1

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