病例系列：2019 冠状病毒病感染是非典型溶血性尿毒症综合征的诱因：两例病例报告
抽象的
非典型溶血性尿毒症综合征是一种极为罕见的血栓性微血管病，由替代补体途径的加速激活引起。
我们在此报告两例疑似因冠状病毒病 2019 感染而出现非典型溶血性尿毒症综合征的患者。第一例患者是一名 25 岁的西班牙裔男性，曾发生过一次血栓性微血管病，推测是甲型流感引起的非典型溶血性尿毒症综合征，再次出现血小板减少、微血管病性溶血性贫血、非少尿性肾衰竭和正常的 ADAMTS13 活性，并确诊为冠状病毒病 2019 阳性。第二例患者是一名 31 岁的白人女性，没有血栓性微血管病的个人病史，但报告有疑似非典型溶血性尿毒症综合征的家族史。她出现了类似的实验室异常、需要血液透析的少尿性肾衰竭，并确诊为冠状病毒病 2019 阳性。两名患者均接受了依库珠单抗治疗，血液学和肾脏并发症均得到完全缓解。
据我们所知，这是成人中由冠状病毒病 2019 引发的非典型溶血性尿毒症综合征病例系列中规模最大的病例系列。
背景
溶血性尿毒症综合征 (HUS) 的特征是存在微血管病性溶血性贫血、血小板减少和肾功能损害，常见于儿童 [1,2]。非典型 HUS (aHUS) 的标志是补体系统功能障碍，导致补体调节蛋白受损，从而加速补体途径的激活。aHUS 很罕见，在美国每年每 50 万人中就有 1 人 [3]。人们已广泛推测 aHUS 的根本原因，包括遗传和环境因素。基因 C3、膜辅因子蛋白 (CD46)、CFB、补体因子 H (CFH)、CFHR1、CFHR3、CFHR4、补体因子 I (CFI)、DGKE 和 THBD 的基因突变被认为是 60% 病例的诱因 [4,5,6]。遗传易感性加上诱发事件可导致 aHUS 发作 [7]。这些诱因包括感染、化疗、免疫疗法、抗血小板药物、恶性肿瘤、干细胞或实体器官移植、妊娠以及潜在的自身免疫性疾病 [4]。本文详细介绍了两例由 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 引发的成人 aHUS 病例。
案例 1
一名 25 岁的西班牙裔男性，2020 年 1 月曾患过血栓性微血管病 (TMA)（疑似甲型流感-HUS），2020 年 5 月再次出现发烧、不适和恶心症状，但没有上呼吸道症状、咳嗽、呼吸急促或需要辅助供氧。他的 COVID-19 检测呈阳性。
2020 年 1 月，他出现发烧、恶心和不适，并经聚合酶链反应 (PCR) 诊断为甲型流感。此外，他出现急性肾损伤、溶血性贫血和血小板减少，提示由感染引发的 TMA [血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 而非 HUS/aHUS]。他接受了皮质类固醇经验性治疗和七次治疗性血浆置换 (TPE)，但无明显改善。在部分血浆置换后测量了 ADAMTS13 活性，结果 > 100%。在没有其他明确病因的情况下，推测诊断为甲型流感-HUS。停止 TPE 后，他的血小板减少改善至 162 B/L，肾功能稳定在血清肌酐 (Cr) 2.22 mg/dL（图 1a）。八天后他就出院了。
图 1
两名患者开始使用依库珠单抗后的实验室趋势。a病例 1 住院期间的血小板计数 (B/L) 和血清肌酐 (mg/dL) 趋势，并记录开始使用依库珠单抗的日期。开始使用依库珠单抗后，血小板计数为 27 B/L，肌酐为 5.44 mg/dL。b病例 2 住院期间的血小板计数 (B/L) 和血清肌酐 (mg/dL) 趋势，并记录开始使用依库珠单抗的日期。开始使用依库珠单抗后，血小板计数为 84 B/L，肌酐为 4.25 mg/dL
2020 年 5 月第二次就诊时，他的血红蛋白 (Hgb) 为 13.7 g/dL，但外周涂片显示每高倍视野 (hpf) 有 2 至 3 个裂细胞，血小板计数为 32 B/L，乳酸脱氢酶 (LDH) 为 1486 U/L，结合珠蛋白 < 10 mg/dL，间接胆红素为 1.9 mg/dL。病毒研究[人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV)] 为阴性。他的补体水平显著下降，血清 C3 水平降低（72 mg/dL；正常范围 88-201 mg/dL），血清 C4 水平正常（20 mg/dL；正常范围 10-44 mg/dL）。凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) 正常，直接抗球蛋白试验阴性。Cr 为 2.48 mg/dL（基线时为 2020 年 1 月住院时的 ~ 2.2-2.4 mg/dL）。
在开始 TPE 之前测定了 ADAMTS13 活性。当第 5 天 ADAMTS13 活性恢复正常（97%）时，停止 TPE。他的血小板没有改善，肾衰竭继续恶化，Cr 峰值为 7.38 mg/dL。由于高度怀疑为 aHUS，因此在住院第 5 天开始使用依库珠单抗（900 mg 剂量）。开始使用依库珠单抗后，他的血小板减少和肾功能开始改善（见图 1a）。他不需要肾脏替代疗法。住院第 12 天给予另一剂依库珠单抗。患者当天出院，继续作为门诊患者使用依库珠单抗进一步治疗。出院两周后，他的 Cr 恢复正常至 1.01 mg/dL，血小板为 185 B/L。他的血红蛋白在 3 个月内恢复正常。 6 个月随访时，他的血液学和肾脏参数保持正常，血红蛋白 14.0 g/dL、血小板 255 B/L、肌酐 0.97 mg/dL。他目前正在转用雷维珠单抗进行维持治疗，并已接种适当的疫苗和抗生素预防。截至 2021 年 6 月，他最近的肌酐为 0.78 mg/dL，血小板为 203 B/L。
案例 2
一名 31 岁的健康白人女性到急诊室就诊，她有 10 天的全身疲劳、头痛、发冷、恶心、非血性腹泻和尿量减少且尿液颜色深的病史。她否认发烧、咳嗽、呼吸急促、排尿困难或血尿。她没有服用任何处方药或非处方药。值得注意的是，她的两个叔叔有溶血性尿毒症综合征家族史。
抵达我们机构时，初始实验室检查结果显示血红蛋白 7.1 g/dL、血小板 25 B/L、肌酐 6.11 mg/dL、结合珠蛋白 < 10 mg/dL、LDH 1834 IU/dL 和总胆红素 1.7 mg/dL。外周涂片证实每 hpf 存在 5-10 个裂细胞。送检了 ADAMTS13 活性、抑制剂和 aHUS 补体组，并开始使用皮质类固醇和 TPE。群体二聚体水平升高至 2153 ng/dL，但铁蛋白正常为 325 ng/mL。她的补体 C3 水平轻度降低至 84 mg/dL。
她对 TPE 和皮质类固醇治疗的反应极小。入院第 3 天，ADAMTS13 活性为 119%，抑制剂水平 < 0.4 单位；因此，停用类固醇和 TPE。粪便检测示产志贺毒素大肠杆菌 (STEC) 阴性。鉴于报告的 HUS 家族史，aHUS 在鉴别诊断中较高。由于进行性少尿性急性肾损伤，她在住院第 5 天开始接受血液透析。患者第 6 天开始使用依库珠单抗，剂量为每周静脉注射 900 毫克。aHUS 补体小组的结果显示 C3 水平、补体因子 I、因子 B 和因子 H 正常，但 C4 低至 5.7 mg/dL，因子 H 自身抗体显着升高至 238 单位/mL（参考水平 < 22 U/mL）。她对依库珠单抗的反应逐渐增强，在首次服用依库珠单抗的第 11 天，她就可以停止透析了，她的血小板已改善至 81 B/L，血红蛋白已改善至 8.4 g/dL（见图 1b 了解 Cr 和血小板水平的趋势）。住院第 10 天重复的 COVID-19 检测仍然呈阳性，尽管她从未出现呼吸道不适或需要补充氧气。她的临床表现提示由 COVID-19 感染引发的 aHUS。考虑到对依库珠单抗的反应，决定继续在门诊使用依库珠单抗。在初次诊断 3 个月后，她的最后一次实验室检查结果显示血红蛋白正常为 12.3 g/dL，血小板计数为 171 B/L，肌酐为 1.1 mg/dL。她仍然不需要透析，每 2 周接受一次依库珠单抗维持治疗，并接种适当的疫苗和抗生素预防。截至 2021 年 8 月，她最近的肌酐为 1.1 mg/dL，血小板为 212 B/L。
讨论
非典型 HUS 是一种罕见的血栓性微血管病，最常见于儿童。其病理生理学很复杂，但主要归因于替代补体系统的加速激活，导致内皮功能障碍，随后出现血栓性微血管病和终末器官损伤。这可能是由补体调节基因的遗传突变或补体调节蛋白的获得性自身抗体引起的，最常见的是针对补体因子 H。
据我们所知，这是第一组与 COVID-19 感染相关或由其引发的 aHUS 成人病例。病例 1 中的患者带来了复杂的诊断难题。鉴于临床表现包括 COVID-19、C3 补体水平降低、急性肾损伤、ADAMTS13 水平正常以及对依库珠单抗有反应，COVID-19 引发的 aHUS 是最有可能的诊断。
由于复发性 TMA 发作是由不同的病毒性疾病（甲型流感和 COVID-19）引发的，因此他有可能存在潜在的遗传原因，即如上所述的调节补体途径的基因发生突变。
相比之下，病例 2 中的患者有 HUS 家族史，

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付1元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付1元