2 型糖尿病与胰岛素瘤共存的挑战：病例报告
抽象的
胰岛素瘤是一种罕见的临床疾病，但同时患有糖尿病的情况则更为罕见，而且两者的组合很容易被忽视。反复出现的低血糖可能会被误解为血糖控制有所改善。我们介绍了一位患有 2 型糖尿病和神经性低血糖症的不寻常患者，由于患有胰岛素瘤，血糖控制明显有所改善。
一名 54 岁的混血男性，有 2 型糖尿病家族史，入院前 8 年被诊断出患有 2 型糖尿病和高血压。他出现异常行为和低血糖发作。低血糖时检测到不适当的高胰岛素和 C 肽浓度。尽管他对糖尿病治疗的依从性较差，但他没有与糖尿病相关的靶器官损害，他的糖化血红蛋白 (HbA1c) 为 5.3%。诊断为胰岛素瘤，并开始服用二氮嗪，内镜超声检查显示胰尾可能有 12 毫米×12 毫米的病变。由于脾动脉重叠和血管穿孔的风险，无法进行细针抽吸活检。术中超声检查发现胰尾部有一 15 毫米 × 10 毫米肿瘤，需要进行部分胰腺切除术和脾切除术，并治愈了患者。组织病理学证实为产生胰岛素的高分化中级 2 级胰腺神经内分泌肿瘤。
糖尿病患者反复出现进行性低血糖，血糖控制改善，而没有其他解释，可能提示患有胰岛素瘤。1 型糖尿病的胰岛素瘤，尤其是恶性胰岛素瘤，一定是由于缺乏自身抗原表达而逃避了自身免疫攻击。单靠计算机断层扫描可能不足以诊断胰岛素瘤，而内镜和术中超声检查可能有助于识别罪魁祸首病变。
背景
低血糖是糖尿病患者死亡率显著增加的原因。胰岛素瘤和糖尿病共存的情况非常罕见，因此只有少数已发表的病例报告。此外，有一例胰岛素瘤患者，尽管停用磺酰脲类药物，但低血糖发作仍持续存在 [1]。我们报告了一例罕见的胰岛素瘤病例，患者为 54 岁的男性，之前患有 2 型糖尿病，并且有明显的糖尿病家族史。尽管治疗依从性较差，但他患有无法解释的糖尿病，且控制良好，糖化血红蛋白 (HbA1c) 为 5.3%，并且反复出现低血糖发作，主要发生在空腹状态下。由于诊断仍然具有挑战性，尤其是在糖尿病患者中，胰岛素瘤经常在死后诊断出来，因为血糖控制似乎处于最佳状态 [2]。当出现无意识低血糖时，可能会危及生命，因为它可能导致不可逆的脑损伤、随后的心律失常和死亡。
低血糖很常见，可能会造成致命后果。1 型糖尿病患者每年严重低血糖事件（需要紧急治疗）的估计发生率为 0.90 至 1.50，但 2 型糖尿病患者发生率要低得多（每年 0.30 至 0.63）[3]，2 型糖尿病患者低血糖与晚期临床病程和内源性胰岛素缺乏有关。低血糖与生活质量下降有关，并具有重大的经济影响。糖尿病并发症、吸收不良、相关内分泌疾病（例如原发性肾上腺功能减退症）、人为使用胰岛素以及心理因素都可能导致低血糖。治疗医生应始终考虑血糖控制过紧、肾功能不全和妊娠，并且之前的低血糖会导致未来的低血糖。
病例介绍
一名 54 岁的已婚混血男子，有四个孩子，从事建筑业，入院前 8 年前被诊断出同时患有 2 型糖尿病和高血压。他还有 2 型糖尿病家族史，他的父亲和两个兄弟都患有该病，均已去世，分别患有缺血性心力衰竭和肾衰竭并发症。然而，兄弟姐妹中没有人因复发性低血糖入院。指标对象的父亲于 70 岁时去世，患有缺血性心肌病，在此之前必须进行冠状动脉搭桥手术，而他的两个兄弟则在 48 岁和 50 岁时死于糖尿病肾病。此外，没有提示垂体疾病或甲状旁腺功能亢进的家族史。 2010 年至 2017 年期间，我们的患者多次去初级保健医生处就诊，血糖测量值超过 26 mmol/L。每次就诊时，他都接受了短效人胰岛素和静脉输液。他最后一次因高血糖到初级保健机构就诊是在入院前 12 个月。
他于 2018 年 6 月 27 日接受当前就诊，并被转诊至二级护理医院，此前一年来他一直没有出现任何症状，除了前 3 个月体重增加了 14 公斤外，没有出现过高血糖发作。据他的家人说，他患有精神错乱和梦游症，尤其是在凌晨 03:00 至 08:00 之间。这些症状几乎每天都会出现，并伴有全身无力和出汗，每次发作后都很明显。他的家人报告说他有身体和言语攻击以及精神错乱。在医院的其他发作期间，他被发现与护理人员和其他病人发生争执，并多次出现低血糖。我们的患者似乎出现了表明低血糖无意识的症状，因为尽管血糖浓度低于 1.8 mmol/L（3.8-5.5 mmol/L），但他没有表现出任何交感神经症状。此次入院期间，他反复出现空腹和餐后低血糖，血糖测量值在 1.2 至 3.0 mmol/L 之间。
考虑到患者可能患有非惊厥性癫痫，因此安排了脑部 CT 扫描，结果正常，而二级医疗机构无法进行脑电图检查。患者被转至三级医院接受内分泌科评估。
入院时，他长期服用的药物为二甲双胍、依那普利、氢氯噻嗪和辛伐他汀。除二甲双胍外，他未服用任何口服降糖药或胰岛素，并否认使用任何其他药物。药房记录未能表明他曾接受过磺酰脲类药物或胰岛素治疗。病房每两小时一次的血糖测量显示，反复出现低血糖发作，范围从 1.2 到 3.4 mmol/L，发生在 03:00 到 08:00 之间。
临床检查未发现胰岛素注射部位或与糖尿病、高血压或任何其他慢性疾病相关的靶器官损害的证据。特别是，他没有黑皮病的迹象。
调查
鉴于患者出现空腹低血糖，检查结果如表1所示。总之，生化检查显示患者出现低血糖发作，胰岛素和C肽水平异常高，提示病因可能是内源性胰岛素分泌。磺酰脲类药物筛查结果为阴性。
他的 HbA1c 为 5.3%；肾功能和肝功能、血清钙和磷酸盐水平、血清皮质醇水平（上午 8:00）、甲状旁腺激素 (PTH)、垂体功能测试和 MTAA 均正常。在 250 微克 Synacthen® 测试后 30 分钟内，他的皮质醇从 109 升至 556 nmol/l，排除原发性肾上腺功能减退症。血清钾和钠分别为 3.2 和 138 mmol/L，胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 为 215.1 mU/L（55-248 mU/L）。血浆和尿液的液相色谱-串联质谱法对以下磺酰脲类药物呈阴性：格列美脲、格列齐特、格列本脲、格列吡嗪和格列喹酮。
鉴于患者既往有 2 型糖尿病病史、近期出现症状性空腹低血糖以及血清胰岛素和 C 肽浓度异常升高，考虑诊断为胰岛素瘤。腹部 CT 扫描显示胰尾部有一个 12 毫米 × 10 毫米的病变（见图 1A）。磁共振胆管胰管造影 (MRCP) 显示胰尾部有一个 10 毫米 × 12 毫米的病变，提示有副脾（见图 1B）。
图 1
该患者的腹部增强计算机断层扫描 (CT) 和磁共振胰胆管造影 (MRCP)。腹部 ACT 显示胰尾部有一个 12 × 10 毫米的肿块病变。BMRCP 显示胰尾部有一个 10 × 12 毫米的肿块，与副脾相符（箭头所指病变）
鉴于腹部 CT 与 MRCP 报告不一致，进行了内镜超声检查，提示胰尾部有一个 12 mm × 12 mm 的病变（见图 2A）。由于脾动脉上覆且存在血管穿孔的风险，因此未进行细针穿刺活检（见图 2B）。
图 2
A 患者的内镜超声检查显示胰尾部有一个 12 × 12 毫米的肿块病变；B 内镜超声检查显示胰尾部有一个肿块病变，并覆盖着脾动脉（细针活检有穿孔风险）
鉴于低血糖发作次数增多及患者未察觉，开始给予二氮嗪 75 毫克，并每 8 小时增加至 100 毫克。术中超声证实胰尾部有一个 15 毫米×10 毫米的肿瘤，需要进行部分胰腺切除术和脾切除术（见图 3）。组织病理学发现符合分化良好的胰腺神经内分泌肿瘤，2 级，产生胰岛素（见图 4）。边界清晰的肿瘤直径为 12 毫米，由立方形上皮细胞的巢和带组成，这些细胞具有小的圆形中央核、斑点状染色质和适量的颗粒状嗜酸性细胞质，位于纤维基质背景中。没有坏死。肿瘤局限于胰腺内，未见淋巴管或神经周围侵犯。每10个高倍视野有丝分裂图为零，但Ki67增殖指数为3％，符合世界卫生组织（WHO）2017年分类的2级。免疫组化显示突触素强阳性染色，嗜铬粒蛋白A和胰岛素弱阳性染色。
图 3
术中超声检查，寻找患者体内的肿瘤。（Sean Burmiester 医生）。组织病理学诊断。
图 4
胰尾切除术组织学显示分化良好的神经内分泌肿瘤 (NET) 2 级。A 苏木精和伊红染色，低倍放大；B 苏木精和伊红染色，高倍放大；C 突触素免疫组织化学染色，中倍放大；D 嗜铬粒蛋白免疫组织化学染色，中倍放大；E Ki67 免疫组织化学染色，中倍放大；F 胰岛素免疫组织化学染色，中倍放大
术后，我们的患者没有再出现低血糖发作，服用二甲双胍后的空腹血糖和随机血糖浓度在 6.0 至 8.0 mmol/L 之间。患者接种了肺炎球菌疫苗，以预防术后严重的链球菌感染 (OPSI)。
讨论
我们介绍说，患者患有 2 型糖尿病，有明显的 2 型糖尿病家族史，最近因胰岛素瘤而反复出现症状性低血糖。胰岛素瘤肯定改变了他的糖尿病控制，因此他不需要口服降糖药或胰岛素。
糖尿病与胰岛素瘤之间的关联非常罕见。梅奥诊所的一项回顾性研究纳入了 1927 年至 1992 年间确诊的 313 例胰岛素瘤病例，其中只有 1 例患者在治疗前患有糖尿病 [4]。日本的一项研究纳入了 1976 年至 1990 年间 443 例胰岛素瘤病例，其中只有 1 例患者同时患有糖尿病和胰岛素瘤

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付1元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付1元