Bilateral renal ischemia after kyphoplasty and clodronate treatment: a case report
抽象的
双膦酸盐最常见的不良反应是肾毒性、急性期反应、胃肠道毒性、颌骨坏死、短暂性发热和葡萄膜炎。我们报告了一例氯膦酸盐引起的血管炎的独特不良反应病例。
一名 61 岁的白人女性因腰椎骨折接受椎体后凸成形术和氯膦酸盐治疗后出现双侧肾缺血。检查显示氯膦酸盐治疗导致血管炎。抗血栓和免疫抑制药物使我们减少了肾缺血的程度。在接下来的几个月里，增加的自身抗体恢复到健康的生理范围，但慢性肾衰竭仍然存在。
药物性血管炎是因使用各种药物引起的血管炎症。药物性血管炎的症状范围从皮疹到致命的多器官受累。据我们所知，这是文献中第一例由氯膦酸盐引起的药物性血管炎病例。此前，已证实氯膦酸盐注射液可增加对免疫细胞的促凋亡作用。需要进一步研究以阐明双膦酸盐对药物性血管炎的作用。
介绍
氯膦酸是第一代双膦酸盐，已成功用于治疗高骨转换状态、佩吉特病和溶骨性骨转移 [1]。它是焦磷酸盐的合成类似物，焦磷酸盐是骨​​矿化的内源性调节剂，含有两个磷酸盐基团，可被破骨细胞和巨噬细胞膜识别 [2]。破骨细胞与氯膦酸之间的相互作用导致 ADP 和/或 ATP（腺苷二磷酸和/或腺苷-5′-三磷酸）线粒体易位活性的抑制、基质骨重塑，也可能诱导细胞凋亡 [3]。氯膦酸能够通过抑制巨噬细胞胞浆中的 I-κB 酶产生抗炎作用，该酶负责释放白细胞介素 1β、白细胞介素 6 和肿瘤坏死因子 α，所有这些因子在骨重塑中都发挥着核心作用。此外，氯膦酸还会诱导炎症级联反应的激活，并吸引新的白细胞参与炎症 [4,5]。与双膦酸盐相关的最常见不良反应是肾毒性、急性期反应、胃肠道毒性和颌骨坏死。较少见的是短暂性发热和葡萄膜炎 [6–8]。
我们的病例记录了氯膦酸盐注射后双肾逐渐坏死的情况，迄今为止文献中从未描述过这种情况。我们的临床研究使我们能够提出新的致病假说。
病例介绍
一名 61 岁的白人女性（身高 150 厘米，体重 50 公斤），身体状况良好，因在家中摔倒而遭受腰椎创伤。临床表现、X 光和 CT（计算机断层扫描）扫描显示 L2 椎体骨折。我们使用高密度聚甲基丙烯酸甲酯水泥 (PMMA)（X-Pid，Medtronic Inc.，美国明尼苏达州明尼阿波利斯）进行了椎体后凸成形术。双能 X 射线吸收仪 (DEXA) 检查证实了骨质疏松症（T 评分 -4 DS）。此时我们开始骨质疏松症治疗。考虑到 DEXA 结果和患者的临床症状，给予双膦酸盐 [9]。为了治疗创伤后腰痛，我们开始通过肌肉注射氯膦酸（200 毫克，每两周一次）（Clasteon®，Abiogen Pharma S.p.A.，意大利比萨），目的是用口服的其他双膦酸盐（阿仑膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸）之一替代氯膦酸。事实上，氯膦酸可抑制骨吸收，具有良好的抗炎和镇痛特性，可用于急性创伤后阶段 [10,11]。
出院后几周，我们的患者开始抱怨发烧、关节炎、腰痛和急性腹痛，并住院治疗。胸腹盆腔 CT 扫描显示左肾缺血（图 1A）。起初，我们怀疑肾动脉可能被她手术中使用的 PMMA 水泥堵塞，这可能是导致动脉血栓形成的原因。根据情况，我们暂停了氯膦酸盐治疗，并在暂停依诺肝素后开始使用依诺肝素钠（Clexane®，Sanofi-Aventis S.p.A.，意大利米兰）（4000IU，每天两次，持续 30 天）和噻氯匹定（Ticlid®，Sanofi-Aventis S.p.A，意大利米兰）（200mg 片剂，每天两次）进行抗血栓治疗。我们让患者入院完成诊断程序（表 1 和表 2）。在接下来的几天里，血液检查显示抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA)、抗双链脱氧核糖核酸 (DNA) 抗体 (anti-ds DNA)、抗核自身抗体 (ANA) 和抗髓过氧化物酶抗体 (MPO) 呈阳性。同时，CT 扫描显示左肾缺血组织增加，右肾出现新的缺血区域（图 1B）。动脉造影或肾活检将有助于做出诊断。考虑到肾脏血液检查，无法进行动脉造影，因为有诱发肾衰竭的风险 [12]。患者未同意进行肾活检。
图 1
计算机断层扫描成像。第一次计算机断层扫描。左肾缺血区域（A）。几天后的计算机断层扫描。左肾缺血组织增加，右肾出现新的缺血区域（B）。一年后的后续计算机断层扫描。双肾缺血区域减少（C）。
尽管我们怀疑右肾肾缺血扩大与第一次血栓事件之间存在联系，但抗体阳性支持免疫性血管炎的诊断，具体来说是系统性红斑狼疮 (SLE)。因此，我们开始使用环磷酰胺 (Endoxan®，意大利罗马 Baxter S.p.A.) 进行免疫抑制治疗 (50 毫克，每天一次，每周四天)。后续血液检查检查抗炎和抗体参数显示逐渐恢复正常，这是在六个月检查时实现的。
然而，由于患者对免疫抑制疗法的临床反应良好、没有 SLE 临床症状以及抗体的生理范围，我们排除了之前的免疫学假设。因此，我们怀疑血管炎可能是由氯膦酸盐引起的。
我们暂停了免疫抑制治疗，并计划定期检查。一年后，CT 显示肾缺血部分减轻（图 1C），尽管慢性肾衰竭仍然存在。我们没有发现自身抗体有任何增加或任何病理事件的发生。
讨论
本例患者双侧肾脏坏死，我们诊断为氯膦酸盐引起的血管炎。主要诊断假设是椎体后凸成形术后骨水泥栓塞诱发的肾血栓形成。文献中报道，椎体成形术后的类似病例是由于骨水泥溢流进入椎旁血管，最终到达肾动脉 [13,14]。本例患者临床值并不支持这一假设，尤其是因为凝血测试正常。此外，与椎体成形术不同，椎体后凸成形术中骨水泥溢流很少见。此外，双侧情况进一步证明骨水泥溢流假设是错误的。
进一步的临床检查显示存在抗体，例如抗 ANCA、抗 ds DNA、抗 ANA 和抗 MPO。在此之前，患者从未接受过免疫学检查。因此，我们提出了免疫性血管炎假说，该假说是由一种由氯膦酸盐激活的隐性系统性红斑狼疮引起的。一项实验研究证实了氯膦酸盐的促凋亡作用，以及其在 SLE 单核循环细胞中潜在的自身免疫诱导作用，支持了这一假说 [15]。根据自身免疫性疾病假说，我们开始进行免疫抑制治疗，阻止了疾病的进展。肾脏缺血面积和自身抗体水平下降。
进一步的临床研究未发现其他 SLE 临床症状。鉴于药物性血管炎 (DIV) 可能与 SLE 症状相似，并且 DIV 的范围可以从皮疹和瘀点或单个器官受累到致命的多器官衰竭（死亡通常由大量肺出血引起），我们排除了 SLE [16]。此时我们假设血管炎是由氯膦酸盐引起的。
到目前为止，尚未有由氯膦酸盐引起的 DIV 病例报道。这种致病药​​物及其代谢物可能在中性粒细胞内积聚，与 MPO 结合并改变后者的结构，这可能会将自身免疫反应扩散到其他自身抗原，并将它们转化为免疫原性中性粒细胞蛋白（包括弹性蛋白酶、乳铁蛋白和核抗原）[17]。一些药物可诱导中性粒细胞凋亡 [18]。此外，在没有启动的情况下，中性粒细胞凋亡与 ANCA 抗原易位到细胞表面有关。这会诱导 ANCA 的产生，而 ANCA 又能够与膜结合抗原结合，通过交联 PR3 或 MPO 和 Fcg 受体引起自我延续的组成性激活 [19]。
治疗 DIV 没有标准方法。第一步是停药。对于严重且活动性器官衰竭的患者，强化免疫抑制疗法可以改善器官功能并防止病情发展为严重且不可逆的疾病。
根据文献，我们病例的DIV诊断定义如下：(a)血管炎的症状和体征与使用致病药物有时间相关性，并随着停药而消退；(b)血液中ANCA抗体水平呈阳性；(c)排除与血管炎相似的疾病，尤其是恶性肿瘤[20]。
结论
我们报告了一例氯膦酸盐诱发肾血管炎的不良病例。考虑到这种药物在全球范围内被广泛用于治疗骨质疏松症，强调这种不良反应的可能性非常重要。我们的经验可以帮助快速诊断并及时开始正确的治疗。
同意
我们已获得患者书面知情同意，同意发表本病例报告及随附图片。本期刊主编可查阅书面同意书副本。
缩写
二磷

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