转移性乳腺癌双侧面神经麻痹与双侧面神经麻痹相关：一例病例报告
抽象的
副肿瘤神经系统综合征是一种免疫介导现象，肿瘤细胞产生针对神经元蛋白的抗体。Amphiphysin 抗体是一种与乳腺癌和小细胞肺癌诊断相关的肿瘤神经抗体。这种综合征并不常见，通常与僵人综合征有关，其中 90% 的患者最终被诊断为乳腺癌。
我们介绍一例 47 岁白人女性的病例，该女性患有转移性激素受体阳性乳腺癌，在接受白蛋白结合型紫杉醇治疗期间出现双侧面神经麻痹。患者血清和脑脊液中发现有抗两性蛋白抗体。她接受了甲基强的松龙和静脉注射免疫球蛋白治疗，导致面神经麻痹得到部分改善。
该病例突出了一种罕见的双侧面神经麻痹表现，可能与抗两性蛋白抗体存在相关的副肿瘤综合征有关。
背景
副肿瘤神经系统综合征 (PNS) 是一种免疫介导现象，其中抗体对肿瘤细胞产生的神经元蛋白（肿瘤神经抗体）产生反应 [1]。肿瘤神经抗体的存在是 PNS 的有用诊断标志 [2]。它们是一组恶性疾病所特有的，而不是被认定为神经系统综合征 [3]。两性霉素抗体是一种肿瘤神经抗体，已被确定与乳腺癌和小细胞肺癌 (SCLC) 的诊断有关 [4,5,6]。
我们描述了文献中第一例双侧面神经麻痹且存在抗两性蛋白抗体的病例，该患者被诊断为转移性激素受体阳性、雌激素受体 (ER)/孕激素受体 (PR) 阳性、人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性乳腺癌。
病例介绍
一名 47 岁的白人女性，东部肿瘤协作组 (ECOG) 0 级，左乳房可触及肿块，伴有头皮病变增大，超过 4 个月。活检证实了转移性 ER/PR 阳性、HER2 阴性乳腺癌的诊断（图 1）。计算机断层扫描分期显示多灶性原发性病变固定在胸壁、腋窝淋巴结肿大、肺和肝病变，以及网膜、头皮和骨骼受累。她没有其他重大合并症。她开始接受白蛋白结合型紫杉醇化疗，这是一种转移性乳腺癌一线治疗中常用的药物。
图 1
乳房和头皮病变的显微照片显示 aAE1/AE3、bCK 7、c 局部粘蛋白滴和 d 乳腺珠蛋白染色
经过三个周期的白蛋白结合型紫杉醇治疗（每个周期每 21 天 260 毫克/平方米）后，所有区域的肿瘤均出现部分反应并缩小。她的癌抗原 15-3 从 179 降至 25 kU/L。她继续进行了三个周期的化疗。在进行第六个周期的白蛋白结合型紫杉醇治疗之前，她出现面部左侧下运动神经元无力。由于她无法闭上眼睛，因此病情被归类为严重。脑 CT 或 MRI 检查未发现颅内病变或缺血性改变的证据。此时，她被诊断为双侧面神经麻痹，并尝试口服泼尼松龙 5 天，但症状没有任何改善。
一周后，她出现对侧面部下运动神经元无力，导致双侧面神经麻痹。其余神经系统检查未发现其他缺陷。随后的脑部 MRI 检查显示双侧面神经炎的证据，主要涉及末端分支。脑脊液 (CSF) 分析未发现感染性或恶性病因。有趣的是，副肿瘤筛查显示血清和脑脊液中均存在抗两亲蛋白抗体。未检测到所有其他抗神经元抗体，包括抗谷氨酸脱羧酶抗体。完成六个化疗周期后重复 CT 扫描显示根据实体肿瘤疗效评价标准 (RECIST) 1.1 标准对内脏疾病有部分反应，癌抗原 15-3 进一步减少（图 2）。
图 2
计算机断层扫描显示，经过三至六个周期的白蛋白紫杉醇治疗后，肝脏（a–c）和肺（d–f）转移瘤的肿瘤大小减小
患者开始接受 1 g 静脉冲击甲基强的松龙治疗 3 天。随后分 5 天以 2 g/kg 的剂量静脉注射免疫球蛋白 (IVIG)。她以 2 g/kg 的剂量完成了四个周期的 IVIG，这使额肌得到轻微改善；然而，鼻唇沟消失和无法闭眼的症状仍然存在。重复 MRI 显示面神经炎已消退。重复脑脊液分析显示抗两亲蛋白抗体滴度高至 1:640。神经传导研究和肌电图提示有周围神经再支配的证据。在接下来的 6 个月里，她继续每月接受一次 IVIG 治疗。她的化疗停止并改为维持性激素治疗，每天服用 2.5 mg 来曲唑以帮助控制她的恶性疾病。3 个月后重复 CT 扫描显示恶性疾病总体稳定。
讨论
PNS 是一种罕见疾病，影响不到 1% 患有潜在恶性肿瘤的患者 [3]。一个国际神经病学专家小组将 PNS 的诊断分为两个亚组——“确诊”和“可能”。当存在经典或非经典神经系统综合征，且存在肿瘤神经抗体（即两性霉素抗体），无论是否有恶性肿瘤证据，即可做出确诊。经典神经系统综合征包括脑脊髓炎、边缘叶脑炎、亚急性小脑变性和眼阵挛-肌阵挛 [7]。少数病例报告描述了乳腺癌和小细胞肺癌患者的两性霉素抗体与这些经典神经系统综合征之间的联系 [8,9]。
双亲蛋白是一种神经末端蛋白，在神经系统中浓度很高，据推测在突触小泡内吞中发挥作用 [10,11]。抗双亲蛋白自身抗体与突触小泡中的 128 kD 蛋白质发生反应 [8]。它们通常出现在患有僵人综合征 (SPS)、乳腺癌和小细胞肺癌 (SCLC) 的部分患者的血清和脑脊液中 [9]。大约 90% 的具有双亲蛋白抗体的 SPS 患者在患病期间被发现患有乳腺癌 [12]。
目前尚未有关于乳腺癌中存在双侧面神经麻痹与双侧面神经麻痹之间关联的报道。双侧面神经麻痹的诊断本身就是一种罕见疾病。它不太可能是特发性的，通常反映了潜在的病理。潜在原因包括双侧听神经瘤、莱姆病、格林-巴利综合征、梅毒、艾滋病毒、结节病或肿瘤等 [13,14,15]。
我们的病例突出了双侧面神经麻痹的异常表现和诊断难题。潜在原因可能是 PNS 或药物引起的白蛋白结合型紫杉醇神经麻痹。尽管进行了四个周期的 IVIG 治疗，并且对治疗的反应不大，但血液和脑脊液中仍存在双亲蛋白抗体，这让我们相信潜在的过程是由于副肿瘤综合征引起的。然而，她的乳腺癌的惰性和稳定状态并不支持 PNS，因为它通常表现得很有侵略性。
另外，白蛋白结合型紫杉醇通常可引起感觉性周围神经病变和运动神经病变 [16]。造成这种情况的一个重要危险因素是高剂量和高治疗频率。先前的一份病例报告描述了一例转移性乳腺癌患者在接受一轮高剂量紫杉醇（825 mg/m2）治疗后出现双侧面神经麻痹，最终在 23 个月后缓解 [17]。另一例描述了一例患者在使用白蛋白结合型紫杉醇（260 mg/m2）后出现单侧面神经麻痹，9 个月后好转 [18]。虽然药物引起的面神经麻痹可能是我们患者出现症状的一个原因，但自从停止使用白蛋白结合型紫杉醇后，她的面神经麻痹并没有明显改善。此外，这也不能解释我们病例中存在两侧面神经麻痹抗体的

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