中毒性表皮坏死松解症后闭塞性细支气管炎：一例病例报告
抽象的
中毒性表皮坏死松解症 (TEN) 是一种罕见、急性且可能致命的皮肤病，通常由药物引起。尽管人们非常关注这种疾病危及生命的急性皮肤和视力的眼部表现，但偶尔也会遇到闭塞性细支气管炎等慢性肺部并发症。然而，人们对其发病率、发病机制、临床病程和从 TEN 中恢复的儿童的结局知之甚少。
我们报告了一名五岁男孩，他在首次出现药物性 TEN 症状四个月后出现咳嗽和呼吸困难，随后被诊断为闭塞性细支气管炎。他接受了支持疗法，高碳酸血症得到改善，因此他出院时接受了家庭供氧、胸部理疗和支气管扩张剂治疗。
该案例强调了需要警惕药物不良反应，并考虑 TEN 康复儿童中闭塞性细支气管炎等慢性肺部并发症。
背景
中毒性表皮坏死松解症 (TEN) 是一种罕见、急性且可能致命的皮肤病，通常由药物引起 [1]。它与 Stevens-Johnson 综合征 (SJS) 和多形红斑 [2] 同属一类起疱性皮肤病。儿童通常表现为急性皮肤表现，即角质形成细胞死亡导致多发性大疱和皮肤脱落，同时口咽、眼和生殖器黏膜受累 [3]。呼吸道和胃肠道黏膜较少受累 [1,4]。闭塞性细支气管炎 (BO) 是一种极为罕见的并发症，因为呼吸道黏膜会长期受累；人们对其在 TEN 儿童康复期的发病率、发病机制、临床病程和预后知之甚少 [5]。
BO 的特征是大气道支气管扩张以及小气道管腔阻塞和闭塞。这是一种罕见的儿童慢性阻塞性肺病，由终末气道和邻近肺组织受损引起。最常见的诱因是 3 岁以下儿童发育中的肺部严重病毒感染 [6]。此外，BO 有许多罕见病因，该综合征越来越多地被认为是造血干细胞和肺移植的并发症 [7]。继发于 TEN 的 BO 仅偶尔被报道 [5,8,9]。
我们报道了一例罕见病例，一名 5 岁男孩因药物诱发的 TEN 并发闭塞性细支气管炎。据我们所知，这是尼泊尔首例 TEN 导致闭塞性细支气管炎的报告。
病例介绍
一名既往健康的 5 岁印度-雅利安族男孩，没有重大家族史或社会心理史，四个月前在当地一家诊所因疑似肠热病口服环丙沙星，一天后，躯干、背部、四肢和生殖器出现多处水泡，眼睛和口腔明显红肿，在另一家医院接受治疗。根据药物暴露史和典型临床表现，诊断为药物引起的中毒性表皮坏死松解症。住院期间，他出现呼吸衰竭，需要 35 天的重症监护治疗，包括机械通气。在支持治疗下，他的病情短暂好转，两个月后出院回家。然而，在康复期间，他的双眼出现视力限制性睑球粘连和睑粘连，以及双耳持续流出物。
四个月后，他到本院急诊室就诊，因为过去 3 个月他出现逐渐严重的呼吸困难，并进展为静息时呼吸困难，限制了他的日常活动。过去一周，他的症状急性加剧，出现新一轮发烧和咳嗽。检查时，他明显痛苦，多次咳嗽，弯腰时加剧，并伴有淡黄色痰。心率为每分钟 150 次，呼吸频率为每分钟 22 次，体温为 980°F，脉搏血氧饱和度记录到室内空气中的动脉血氧饱和度为 86%。他看上去很憔悴，在过去的 2 个月里体重减轻了 1.5 公斤。没有明显的苍白、黄疸或发绀，但杵状指明显。
进一步检查发现双侧胸部运动明显受限，伴有鸡胸和明显呼吸窘迫的迹象。肺部呼吸音减弱，伴有明显的喘息和弥漫性爆裂音。心脏听诊无明显异常。前胸壁、侧胸壁和后胸壁的多个皮肤色素减退区域仍为先前 TEN 的残留病变。患者没有水肿，也没有其他心力衰竭迹象。
血气分析显示慢性呼吸性酸中毒。常规实验室检查显示血红蛋白为 11.8 mg/dl，血细胞计数为 14,900/µL（66% 中性粒细胞、27% 淋巴细胞、4% 嗜酸性粒细胞和 3% 单核细胞），第一小时内红细胞沉降率 (ESR) 为 25 mm。胸部 X 光检查显示左右肺上叶和下叶支气管扩张（图 1）。肾功能参数在正常范围内。核周抗中性粒细胞胞质抗体 (p-ANCA)、胞质抗中性粒细胞胞质抗体 (c-ANCA) 和抗肾小球基底膜 (GBM) 抗体的结果均为阴性。他无法完成肺量计检查；肺功能测试结果不确定。由于持续性低氧血症，无法进行支气管镜检查。人类免疫缺陷病毒血清学检查无反应。高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 扫描显示肺部衰减区域减少，血管口径减小，代表空气滞留和血流减少，形成马赛克衰减模式。在一些区域观察到斑块状毛玻璃影，以及多个扩张的非锥形管状支气管，主要位于双侧下叶的基底段（图 2）。放射学特征与闭塞性细支气管炎一致。
图 1
胸部 X 光检查显示红色圆圈区域支气管扩张
图 2
高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 扫描显示双侧下叶支气管扩张改变
他在 PICU 接受了机械通气治疗，以治疗呼吸衰竭急性加重，并接受了包括支气管扩张剂、类固醇和抗生素在内的支持疗法。他需要长期住院才能稳定病情，2 个月后才出院回家。即使出院后，他仍然处于低氧血症状态，出院时需要在家中吸氧，并经常接受胸部理疗。在 4 周后的随访评估中，他吸入室内空气后仍然处于低氧血症状态，即使在休息时也表现出轻度呼吸窘迫。
讨论
儿童中 SJS/TEN 的发病率高于成人 [10]。Antoone 等人报告称，在美国，SJS、SJS/TEN 重叠和 TEN 的发病率分别为每 100,000 名儿童中 6.3 名、0.7 名和 0.5 名 [10]。已知最常见的 SJS/TEN 诱因是药物（60-90%），尤其是抗生素和抗惊厥药，其次是支原体感染。据报道，多达 5-18% 的儿科病例为特发性 [11]。尽管死亡率低于成人，但几乎一半的儿童有长期的眼部和皮肤并发症 [12]。BO 等慢性肺部并发症极其罕见，在已发表的文献中只有零星的病例报告 [9]。
药物引起的 SJS 和 TEN 是迟发型超敏反应。SJS/TEN 表现为“流感样”前驱期（不适、发热），随后出现与全身症状相关的皮肤和粘膜（眼、口腔和生殖器）疹。皮肤受累程度可区分 SJS、SJS/TEN 重叠和 TEN。SJS 定义为皮肤受累 < 10%，TEN 定义为皮肤受累 > 30%，SJS/TEN 重叠为皮肤受累 10-30%。 诊断依据典型的临床表现，并辅以组织病理学和特别是免疫组织化学以排除其他囊泡性疾病。但是，当没有快速组织病理学和免疫组织化学设施时，例如在许多资源贫乏的环境中，诊断主要依靠临床依据。 [1,4] 与 SJS/TEN 相关的最常见药物是磺胺类抗菌药物、抗癫痫药物和非甾体抗炎药 [13]。HIV 被认为是 SJS/TEN 的独立危险因素，在 HIV 阳性患者群体中，风险增加 100 倍 [14]。
近几年来，我们对 SJS/TEN 发病机制的认识不断加深。T 细胞介导的药物特异性细胞毒性、与 HLA 和非 HLA 基因的遗传连锁、TCR 限制和细胞毒性作为中毒性表皮坏死松解症的促成机制的作用已得到进一步阐明 [15]。然而，TEN 后 BO 的发病机制尚不十分清楚 [16]。其特征是上皮下结构发炎和修复失调，导致小气道上皮纤维增生和异常再生，从而导致细支气管腔向心性狭窄，这可能导致管腔完全闭塞。有报道称，主要由免疫介导的疾病（如类风湿性关节炎、干燥综合征和 Castleman 淋巴瘤）会导致 BO，这表明这种并发症也是免疫介导的 [17,18]。据报道，继发感染也会导致晚期肺部恶化 [19]。在该病例中，气管抽吸物也被发现呈革兰氏阳性球菌阳性。
除了 SJS/TEN，BO 还已知在幼儿病毒感染后发生。随着造血干细胞移植 (HSCT) 数量的增加，BO 样表现已被确定为 HSCT 和肺移植接受者的重要并发症。罕见的是，吸入有毒烟雾、接触某些药物、过敏反应、胶原蛋白紊乱和移植物抗宿主病已被确定与 BO 综合征的发展有关。虽然约 20% 的 SJS/TEN 患者被描述为需要机械通气的急性肺部并发症，但像 BO 这样的慢性肺部并发症却很少被描述 [20]。
临床上，BO 的特征是呼吸困难和喘息无法通过支气管扩张剂或皮质类固醇缓解，严重的阻塞性肺功能障碍，以及相对中央的支气管的阻塞性改变，可通过支气管造影和支气管镜检查结果证实 [21]。肺量计检查通常显示阻塞模式，不会因支气管扩张剂刺激而逆转。弥散能力 (DLCO) 通常会降低。胸部 X 光片在早期疾病中可能正常，或显示肺气肿的迹象。支气管镜检查显示中央支气管扩张和周围支气管阻塞。HRCT 扫描显示马赛克图案，即低密度和高密度区域的拼凑（由于支气管收缩和部分闭塞导致空气滞留），现在被认为是一种足够的诊断工具，无需进行肺活检。支气管扩张和支气管扩张代表严重的瘢痕，是晚期发现 [22]。肺活检一直被认为是诊断BO的金标准，但BO分布的异质性常常导致取样误差，并且可能在多达1/3的患者中显示正常发现[16,21]。
在本例中，TEN 的确切病因尚未确定，但很有可能是在 TEN 发作前服用了环丙沙星，此前有报道称环丙沙星会引起严重的皮肤不良反应 [23]。随后，患者在 TEN 发作一个月后出现咳嗽，伴有大量淡黄色痰液和呼吸困难，并且症状在皮肤症状出现 4 个月后才逐渐加重。临床表现符合 BO，但由于持续性低氧血症，无法进行肺量计检查、支气管镜检查或肺活检以确诊。然而，高分辨率胸部 CT 显示沿多个扩张的非锥形管状支气管呈马赛克图案，提示支气管扩张，进一步支持 BO 的诊断。
无并发症的 TEN 的治疗涉及与烧伤患者类似的支持治疗，包括伤口局部护理、营养支持、镇痛和液体管理。[1] 虽然外用类固醇可用于治疗湿疹和过敏，但它们在 SJS/TEN 中的应用尚未确定。[24,25] 但是，一旦 BO 确立，尚无有效的治疗方法。避免吸烟和其他吸入刺激物、每年接种流感疫苗、胸部物理治疗和气道清除、营养支持、支气管扩张剂和吸入皮质类固醇等支持措施通常很有帮助。每周三次阿奇霉素和免疫调节剂已被尝试并显示出希望 [21]。口服阿奇霉素被发现对减少 BO 中的气道中性粒细胞增多症特别有效 [26]。肺移植被认为是此类病例的唯一治愈方法，有报道称
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