原发性不明癌症最终被诊断为低分化前列腺癌：一例病例报告
抽象的
众所周知，前列腺癌在中老年男性中发病率较高，且骨转移率较高，而骨转移是前列腺癌的主要转移部位。然而，50 岁以下人群中前列腺癌发病率极低，且颈部肿胀很少是首发症状。
我们在此报告一名 47 岁的日本男性，患有低分化前列腺癌，最初被诊断为原发性不明癌症，伴有多处淋巴结和骨转移，后来才得到确诊。患者已开始接受内分泌治疗，目前还活着，没有出现进展。
对原发部位不明的癌症患者进行原发病灶定位时，应考虑前列腺癌的可能性，确认血清前列腺特异抗原水平，并进行前列腺局部评估。
背景
前列腺癌 (PrCa) 是全球第二大常见癌症，也是男性死亡的第五大原因，每年约有 375,000 名男性死亡 [1]。众所周知，前列腺癌在中老年男性中发病率较高。此外，研究发现，前列腺癌的发病率从 50 岁开始急剧上升，三分之二的病例是在 70 岁以上确诊的 [2]。
PrCa 最常转移到骨骼 (84%)、远处淋巴结 (10.6%)、肝脏 (10.2%) 和胸部 (9.1%) [3]。与此事实相符的研究表明，约 14.9–18% 的 PrCa 患者在诊断时已经出现远处转移 [4,5]。
因此，在识别转移性腺癌的原发病变时，前列腺评估非常重要。
这里我们报告了一例低分化 PrCa 病例，在得到明确诊断之前，该病例最初被诊断为原发性不明癌症 (CUP)，伴有多个淋巴结和骨转移。
病例介绍
A 47-year-old Japanese male with no significant past medical history presented in July 2021 complaining of neck swelling. After visiting his primary physician, the patient underwent computed tomography (CT), which showed multiple swollen lymph nodes in both sides of his neck, mediastinum, abdomen, and pelvis (Fig.1a–d). He was admitted for further evaluation and management, and was referred to an otorhinolaryngologist. Subsequent cervical lymph node biopsy revealed poorly differentiated adenocarcinoma.
图 1
计算机断层扫描显示颈部（a）、纵隔（b）、腹部（c）和骨盆（d）两侧均有多个淋巴结肿大。正电子发射断层扫描-计算机断层扫描显示同一区域有 18F-氟脱氧葡萄糖积聚，并有多处骨转移（e-h）。尽管前列腺增大，但未观察到 FDG 积聚（绿色圆圈）
随后，患者接受全身18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）检查，结果显示，除了已经确定的淋巴结外，患者全身骨骼中还有多处 FDG 积聚（图 1e-h）。
但由于当时无法确定原发病灶，他于8月份被转诊至我们医院，诊断为CUP，伴有多处淋巴结和骨转移。
体格检查显示，患者颈部两侧有多个可触及的淋巴结。未发现其他明显异常。患者既往无病史，也没有前列腺癌等癌症家族史。
初步实验室检查显示乳酸脱氢酶（431 U/L）、碱性磷酸酶（355 U/L）、尿酸（7.2 mg/dL）、C 反应蛋白（3.3 mg/dL）、血糖（190 mg/dL）和糖化血红蛋白（8.1%，NGSP）水平升高，但白蛋白水平下降（3.4 g/dL）。
我们对肿瘤标志物进行了全面评估，发现癌胚抗原（8.6 ng/mL）、碳水化合物抗原 19-9（66 U/mL）和 CA125 水平升高，前列腺特异性抗原 (PSA)（782 ng/mL）水平非常高。
鉴于患者抱怨骨痛，开始对骨转移进行放射治疗（RT）[左坐骨 20 Gy/4fr，胸椎（Th2–Th8）30 Gy/10fr，右股骨 25 Gy/5fr]。放射治疗和口服美洛昔康 10 mg/天改善了他的骨痛。对于他的糖尿病，开始口服降糖药（二甲双胍 500 mg/天和西他列汀 50 mg/天），导致血糖控制良好，3 个月后糖化血红蛋白恢复正常。
目前进行的 CT 和 PET/CT 以及前列腺触诊均未发现明显异常。但考虑到我们根据 PSA 水平升高怀疑 PrCa 是原发部位，因此于 2021 年 9 月进行了前列腺活检。同时，磁共振成像 (MRI) 显示前列腺中央至过渡区向膀胱突出，扩散加权图像 (DWI) 和表观扩散系数 (ADC) 映射显示扩散障碍 PI-RADS 评分 5（前列腺影像报告和数据系统）（图 2）。
图 2
磁共振成像显示前列腺中央至过渡区向膀胱突出，扩散加权图像 (a) 和表观扩散系数 (b) 映射显示扩散障碍 (绿色圆圈)
活检组织显示低分化导管腺癌，Gleason 评分 5+5。前列腺活检标本中除腺癌外，未发现其他类型的组织学变异。前列腺和颈部淋巴结活检标本的免疫组织化学分析对全细胞角蛋白 (CK) 7 和 CK 20 呈阴性，对 PSA 和 α-甲基酰基辅酶 A 消旋酶 (AMACR) 染色呈阳性（图 3），并确认 PrCa 多发淋巴结转移和骨转移（T1cN1M1b，IV 期；UICC 第 8 版，2017 年）。
图 3
前列腺（a）和颈部淋巴结（d）经苏木精和伊红（HE）染色后，前列腺活检显示低分化腺癌（Gleason 评分 9-10）。前列腺和颈部淋巴结活检标本的前列腺特异性抗原染色（b、d）和 α-甲基酰基辅酶 A 消旋酶染色（c、f）呈阳性
然后患者开始接受雄激素剥夺疗法（ADT：每 4 周一次促黄体激素释放激素 (LH-RH) 拮抗剂）加阿比特龙（1000 毫克/天）和泼尼松（5 毫克/天）。
自治疗开始以来，患者的PSA逐渐下降并逐渐恢复正常，全身淋巴结肿大也明显消退（图4）。患者没有出现与骨转移相关的疼痛症状，半年后仍可继续治疗。
图 4
本病例的临床过程和自治疗开始以来前列腺特异性抗原 (PSA) 水平的变化 (a)。前列腺特异性抗原降低，而治疗开始后的计算机断层扫描评估 (b-d) 显示淋巴结肿大 (绿色圆圈) 显著减少
讨论
尽管诊断技术不断进步，但据估计，CUP 仍占全球新诊断癌症的 3-5% [6]。尽管大多数 CUP 患者对治疗反应不佳且预后不良，但一小部分患者确实因对治疗反应良好而预后良好，例如仅有骨转移且血清 PSA 升高的男性患者 [6,7,8]。如果能够确定原发病灶，建议进行癌症特异性治疗，尽管此类病例不属于 CUP 的严格定义 [7]。
全身 CT 通常用于识别 CUP 的原发病灶，并已被各种指南推荐 [6,7]。尽管目前尚无证据表明 FDG-PET/CT 可用于定位 CUP 的原发病灶，但这种方式通常很有用，尤其是在头颈部癌症中 [9]。然而，研究指出，由于 FDG 积累较少（如我们的病例），PrCa 很难通过 CT 检测出来 [10,11]。因此，过度相信 CT 和 FDG-PET/CT 结果以及随之而来的 CUP 的便捷诊断最终可能会对患者造成伤害。
在欧洲国家和美国，尿液中排泄量较少的核素如胆碱（11C-胆碱、18F-氟胆碱）已用于前列腺癌的诊断。18F-FDG在葡萄糖代谢增强的恶性肿瘤中聚集得更好，而胆碱在细胞膜磷脂合成活跃的恶性肿瘤（如PrCa）中聚集得更多[12,13]。虽然胆碱PET/CT可用于诊断前列腺癌，但缺点是只有少数专门的研究机构可以进行[13]。
尽管 MRI 不适合筛查，但一直被认为是一种客观、可靠的 PrCa 局部分期诊断成像方法 [14]。肿瘤标志物检测也有助于识别 CUP 的原发病灶，尤其因其在识别预后良好的个体方面的实用性而受到认可 [7]，包括患有 PrCa 并可能由于对治疗反应良好而延长生存期的个体。此外，建议对原发部位不明的腺癌骨转移的中老年男性进行血清 PSA 测量。据估计，96%-100% 的 IV 期 PrCa 患者血清 PSA 水平升高，而一项关于血清 PSA 水平的前瞻性研究表明，50%-80% 的血清 PSA > 10 ng/mL 的 CUP 患者出现原发性病变，血清 PSA > 100 ng/mL 的患者出现远处转移 [15,16,17]。
除了骨转移之外，淋巴结转移的存在也增加了我们病例的复杂性。鉴于其侵袭性较小且实用性好，血清 PSA 检测作为中老年 CUP 男性的常规检查很有意义。然而，据报道，50-80% 的患者在仅根据高血清 PSA 水平进行前列腺活检时未检测到 PrCa [18]，这表明不仅需要系统评估肿瘤标志物，还需要系统评估转移性病变活检标本的影像学和病理学发现。
免疫组织化学染色 (IHC) 在原发灶不明的腺癌诊断中起着非常重要的作用，而 PSA 是前列腺癌诊断中最广为人知的生物标志物。此外，AMACR 在前列腺癌中具有高敏感性和特异性，前列腺细胞中 AMACR 的过度表达与患者预后不良有关。在本例中，前列腺和颈部淋巴结活检均显示 PSA 和 AMACR 染色呈阳性，从而诊断为前列腺癌

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