原发性抗磷脂综合征患者使用炔诺酮发生出血和血栓形成：病例报告
抽象的
已知抗磷脂综合征与静脉和/或动脉血栓形成有关。有多种因素可能引发抗磷脂综合征血栓形成风险，包括药物，但出血很少见。只有少数抗磷脂综合征病例报告同时出现出血和血栓形成，其中只有少数病例报告有潜在血栓栓塞风险的患者使用炔诺酮后出现血栓形成。
我们报告的病例是一名 35 岁的沙特女性，被诊断患有抗磷脂综合征，有多次自然流产史，并曾患过两次下肢深静脉血栓症。她曾使用炔诺酮推迟月经，并因严重月经过多而来我院就诊。入院期间，她出现血小板减少症，同时被发现有广泛的下腔静脉和双侧髂总动脉血栓形成。
本病例报告引起了风湿病学家、血液学家和放射学家的兴趣，因为我们发现出血和血小板减少症的存在并不排除抗磷脂综合征血栓并发症的伴随发生。炔诺酮通常可以安全服用，但不适合深静脉血栓形成风险较高的患者。此外，同时治疗血栓形成和大量阴道出血对临床医生来说是一个挑战，因为没有关于治疗这些患者的循证指南。
介绍
抗磷脂综合征 (APS) 有两个主要特征：至少出现一种临床特征，静脉或动脉血栓形成和/或妊娠期疾病，以及存在至少一种称为抗磷脂抗体 ((aPL) 的自身抗体，通过狼疮抗凝试验检测到，抗心磷脂和/或抗 β2 糖蛋白-I 抗体，两次检测间隔至少 12 周。其他 aPL，如抗凝血酶原、膜联蛋白 V、磷脂酰丝氨酸和其他蛋白的抗体，也与 APS 有关。然而，对于此类抗体在 APS 中的潜在作用的理解并不完整，当怀疑患有 APS 时，这些抗体的检测不是标准评估的一部分。抗凝血酶原抗体与出血和血栓形成有关 [1]。血栓形成是 APS 最常见的临床表现，血栓事件复发也很常见。 APS 中的血栓形成可以自发发生，也可以有触发因素。APS 的另一个常见临床表现是血小板减少症 [2]，但这并不排除 APS 血栓并发症的发生。治疗与 APS 相关的血栓形成很常见，但同时治疗血栓形成和出血相当困难。在文献中，只有少数 APS 病例报告同时出现出血和血栓形成 [3-8]，其中只有少数病例报告了在具有潜在血栓栓塞风险因素的患者使用炔诺酮时诱发血栓形成 [9]。
炔诺酮含有一种与人体自然产生的孕激素相似的激素。尽管炔诺酮的获批适应症包括多种月经周期紊乱 [10]，但大多数临床医生都会开这种药物来止住月经量大出血事件 [11]。1999 年之前，人们认为高剂量炔诺酮不会产生严重的不良反应，但两项研究表明，服用高剂量口服孕激素的女性静脉血栓栓塞症 (VTE) 的发病率增加，原因要么是孕激素增加了 VTE 风险，要么是这些女性有潜在的 VTE 风险 [11]。这些风险因素已被列为炔诺酮的禁忌症 [12,13]。
病例介绍
我们报告的病例是一名 35 岁的沙特妇女，居住在东部省，距离我们医院有三个小时的车程。她是一名家庭主妇，结婚 12 年，没有孩子。她被送入我们医院时，抱怨腹痛 10 天，月经过多 5 天。她入院前三个月首次在我们医院的风湿病科就诊，并在就诊前五年在当地医院被诊断患有 APS。在当地医院的随访期间，她有两次深静脉血栓形成 (DVT)。第一次发生在她的右下肢近端，为此她接受了肝素治疗，随后又接受了华法林治疗，第二次发生在她的右下肢远端。由于她第二次血栓形成时已怀孕两个半月，因此她接受了依诺肝素皮下注射。 12 年来，她曾 9 次流产，每次流产的孕龄均为 1 个半月至 2 个半月。在第一次至第五次怀孕期间，她未接受任何抗凝治疗，但在后续怀孕期间接受了抗凝治疗，每天服用 81 毫克阿司匹林。四年前，她还曾出现关节痛、疲劳和血小板减少症，血小板计数为 45 至 50×103。但是，没有口腔溃疡、皮疹、光敏性、肾脏疾病或抽搐或任何其他疾病的病史。
入院前 13 天，她计划出行，在此之前，她开始每天服用两到三次 5 毫克炔诺酮（口服孕激素）来推迟旅行期间的月经。这种药物不是医生给她开的，在开始使用之前她也没有和任何医生讨论过；而是她自己买的。到达目的地（飞机距离两小时）三天后，她出现腹痛，主要在上腹部，表现为痉挛，伴有恶心和呕吐，但没有呕血，也没有腹泻或发烧的症状。在此期间，她停止服用炔诺酮（她总共使用了 15 天），并开始出现严重的阴道出血和血块。由于这些症状，她中断了假期并返回沙特阿拉伯，在当地医院住院三天。她不顾医生的建议离开当地医院，入住我们的医院。她的社会历史表明，由于她无法生育，她的丈夫正在考虑再娶一个妻子，这给她带来了压力。
体检时患者神志清醒，定向力良好，面色苍白，无黄疸。体温 37°C，脉率 120 次/分钟，血压 120/80，呼吸频率 22 次/分钟。腹部柔软，但仅上腹部和右上腹部有压痛。双下肢无 DVT 征象，其他全身检查正常。
表 1 显示了她首次就诊时的基线实验室检查。她的铁水平为 140ug/dL（正常水平：37 至 145），这表明可能患有 α 地中海贫血。尽管她目前正在接受华法林治疗，但她的 PTT 水平仍然很高（PTT = 123.4 秒（对照组 34）），这表明存在狼疮抗凝剂。她对活化蛋白 C 表现出轻微的阳性抵抗（APC 抵抗比为 0.76，正常水平在 0.8 至 1.1 之间），这可能是由于抗凝治疗所致。由于她已经在服用华法林，因此未进行狼疮抗凝剂、蛋白 C 和蛋白 S 测试。
表 2 显示她入院第一天进行的检查。她的基线血红蛋白水平急剧下降至 6.6g/dL。凝血研究显示 PT 明显延长至 173 秒，INR 延长至 8.36 秒，PTT 无凝血。她的外周血涂片显示小细胞、低色素红细胞，白细胞计数正常，但血小板减少，血小板明显不等红细胞。2011 年 6 月 7 日进行的重复外周血涂片显示明显的不等红细胞，小细胞，偶尔有碎片，中性粒细胞增多和明显的血小板减少。表 3 显示在患者随后的入院几天内以及出院后三个月内重复进行的全血细胞计数、凝血特性和肾功能测试。测试显示白细胞增多，对抗生素有反应。检查还显示血小板减少症，通过静脉注射免疫球蛋白和甲基强的松龙有所改善。
初步诊断为APS、胃炎或食物中毒，使用华法林的患者因停用炔诺酮而出现月经过多和贫血。
入院期间，她共接受了4单位浓缩红细胞和4单位新鲜冰冻血浆的治疗。她还出现发热，体温为38.8°C。入院第二天开始给予依诺肝素60mg，每12小时皮下注射1次，华法林3mg，每天1次（入院第三天开始，后来根据INR进行调整），一个疗程的抗生素（头孢曲松），20mg奥美拉唑/天，丁基东莨菪碱溴化物用于治疗上腹部疼痛。继续使用之前的药物，包括羟氯喹200mg，每天2次，碳酸钙和维生素D。入院后她没有呕吐，但在接下来的几天里，尽管接受了不同的止痛药，她仍然抱怨上腹部疼痛。她的腹部仍然柔软，只有上腹部和右上腹有压痛。上消化道内镜检查发现患者有中度糜烂性胃炎，但无法解释疼痛症状。盆腔及腹部超声检查仅发现肝轻度肿大，其余均正常。腹部多普勒超声检查未发现静脉血栓形成。
在那个阶段，医生怀疑她的痛苦表达与心理因素有关，这种怀疑是因为她的社会历史。然而，医生继续进行检查，进行了三相腹部计算机断层扫描 (CT) 扫描，结果显示肝肿大，多个小的边界不清的低密度影，主要位于她的右下肝和膈下区域。这些显示在图 1、2、3 和 4 的增强 CT 扫描中。放射科医生将这些病变确诊为继发于血管炎的梗塞。下腔静脉 (IVC) 在肝下区域变窄，远端节段出现充盈缺损，延伸至左右髂总静脉和髂外静脉，奇静脉明显。她的双侧下肢静脉多普勒超声检查未见异常。
Figure 1
计算机断层扫描显示肝右叶灌注异常，有多个边界不清的小低密度影。
图 2
腹部计算机断层扫描显示下腔静脉内有血块。
图 3
计算机断层扫描显示血凝块延伸至髂总静脉。
图 4
计算机断层扫描显示下腔静脉血栓至髂骨和远端左肾静脉的程度。
入院第六天给予甲泼尼龙1g/d静脉注射，连用三天，随后口服泼尼松龙60mg/d，同时给予丙种球蛋白0.4g/kg/d静脉注射，连用四天。随后停用依诺肝素，根据INR调整华法林剂量。患者阴道出血量起初较多，有血块，但逐渐减少直至完全停止。出院后，口服泼尼松龙逐渐减量。继续使用先前的药物，包括华法林、81mg阿司匹林、200mg羟氯喹，每日两次，碳酸钙和维生素D。
最终诊断为APS、月经过多、贫血和静脉血栓形成，可能由炔诺酮引发。她的门诊 (OPD) 随访显示她状况良好。三个月后进行了腹部三期 CT 扫描随访，结果显示肝脏仅有两个低密度病变，很可能是脂肪浸润或梗塞区域。下腔静脉显示肾下区域部分血栓形成。她的 CT 扫描还显示腹部浅静脉扩张，髂总静脉、髂外静脉和髂内静脉部分不透明。右侧髂总静脉变窄，中央充盈缺损，左侧髂总静脉扩张，壁上有血栓。这些显示在图 9 的增强 CT 扫描中。增强 CT 扫描显示在图 5、6、7、8、9 和 10 中。
图 5
计算机断层扫描显示下腔静脉的肝内部分正常（方框区域）。
图 6
计算机断层扫描显示肝下下腔静脉 (IVC) 狭窄（方框区域和箭头）。
图 7
计算机断层扫描显示肝脏远端的下腔静脉变窄，前腹壁（方框区域）的侧支扩张。
图 8
肾门水平的计算机断层扫描显示下腔静脉狭窄和血栓形成（箭头）。
图 9
肾脏以下的计算机断层扫描显示下腔静脉充盈缺损。
图 10
计算机断层扫描显示下腔静脉大面积血栓形成。
讨论
已知抗磷脂与静脉和/或动脉血栓形成有关。然而，在 APS 病例中，出血很少见 [14]。我们的患者被诊断患有 APS，近期曾使用炔诺酮，因严重月经过多入院。入院期间，她出现血小板减少症，并被发现有广泛的下腔静脉和双侧髂总血栓形成，这给治疗过程带来了挑战，因为在大量出血的患者中使用抗凝治疗很困难。只有少数 APS 病例报告同时出现出血和血栓形成 [3-8]，其中只有少数病例报告了在有潜在血栓形成风险因素的患者使用炔诺酮时诱发血栓形成 [9]。
APS 是一种自身免疫性多系统疾病，会导致复发性血栓形成和/或流产，与 aPL 的存在有关 [2]。原发性抗磷脂综合征 (PAPS) 是获得性血栓形成最常见的

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