与鳞状细胞肺癌相关的大疱性类天疱疮对卡铂为基础的化疗有显著反应：一例病例报告
抽象的
大疱性类天疱疮是鳞状细胞肺癌中一种罕见的皮肤病表现，指导最佳治疗（尤其是在老年人群中）的证据有限。我们在此报告一例鳞状细胞肺癌病例，该病例在接受难治性大疱性类天疱疮检查后被诊断出患有鳞状细胞肺癌，该病例对卡铂为基础的化疗有明显反应。这是第一篇显示卡铂可作为治疗恶性肿瘤相关大疱性类天疱疮的有效替代方案的病例报告。
一名 80 岁的白人男性，躯干、胸部、腹部和腹股沟区出现大面积水疱性皮疹，并伴有严重瘙痒，导致睡眠障碍。皮肤活检证实了大疱性类天疱疮的诊断。即使在使用口服和外用类固醇以及口服强力霉素后，皮肤病变仍继续恶化。胸部计算机断层扫描显示左肺毛细病变以及纵隔淋巴结肿大。纵隔淋巴结细针抽吸证实为转移性鳞状细胞肺癌。开始使用卡铂联合吉西他滨治疗，在化疗 3 天内出现显著反应。即使停止化疗后，皮肤病变仍保持缓解。
尽管大疱性类天疱疮的副肿瘤病因仍存在争议，但该病例呈现出时间相关性。这是第一例显示使用卡铂方案有显著反应的病例报告。
介绍
一些病例报告描述了不同类型的恶性肿瘤与大疱性类天疱疮的关联，但尚未证实其与肿瘤有直接的关联。大疱性类天疱疮 (BP) 是一种慢性、自身免疫性、表皮下、起泡性皮肤病，主要见于老年人。
副肿瘤性或恶性肿瘤相关 BP 不同于典型的天疱疮，后者的特征是粘膜受累和尼氏征阳性 [2]。副肿瘤性大疱性类天疱疮最常与 B 细胞淋巴增生性疾病有关 [3]。大疱性类天疱疮也可能与糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、多发性硬化症和重症肌无力有关，并且可能是药物引起的。1
大疱性类天疱疮是与鳞状细胞肺癌相关的罕见副肿瘤皮肤病表现之一，目前尚无明确证据表明卡铂对其有治疗反应。
病例报告
我们在此报告一名 80 岁白人男性的病例，他在 2019 年 6 月 17 日入院前 2 个月内出现涉及躯干、靠近腋窝的肩部和腹股沟区的水疱性皮疹（图 1，图片 1 和 2）。这些皮疹与严重瘙痒有关，导致严重的睡眠障碍，尼氏征阴性。临床和组织学发现符合大疱性类天疱疮 (BP)。他的既往史仅有慢性痛风石和高血压。他目前吸烟，有 40 包年吸烟史。他独自生活，有一个支持他的朋友，也是他唯一的亲密接触者。
图 1
图片1、2：入院当天（化疗前2天）
开始使用倍他米松乳膏和口服强力霉素，随后每天口服泼尼松（1 毫克/千克/天），但没有任何反应。怀疑该疾病具有副肿瘤性质，鉴于患者有长期吸烟史，对其进行了胸部计算机断层扫描 (CT)。CT 扫描（图 2，图像 A）显示左肺有毛刺状病变，并伴有纵隔淋巴结肿大。PET 扫描（图 2，图像 B）显示左肺尖肿块处有代谢亢进灶，疑似原发性恶性肿瘤，并转移至纵隔淋巴结和肝脏病变。纵隔淋巴结细针抽吸证实为晚期鳞状细胞肺癌，PDL1 为 80%。
图 2
胸部 CT 显示左纵隔淋巴结肿大（图像 A），伴有 PET 阳性肺病变（图像 B）
尽管有资格接受一线免疫治疗，但由于存在自身免疫机制和与大疱性类天疱疮有关的可能性，医生决定用化疗治疗。根据之前一例用顺铂和吉西他滨治疗的鳞状细胞癌相关 BP 的病例报告，医生给他接受了卡铂和吉西他滨 [23] 治疗。由于他的年龄以及癌症和衰老研究组 (CAGR) 化疗毒性计算器预测的高毒性风险，医生将剂量减少了 75%。如图 3 和 4 所示，化疗 3 天内即可看到显著反应（图片 3-6）。但由于他因嵌顿性腹股沟疝继发小肠梗阻，因此不得不停止后续化疗。即使停止化疗后，大疱性类天疱疮皮疹在临床症状明显改善后仍保持缓解（图 5，图片 7 和 8）。在进一步的跟进中，他希望在姑息治疗团队的指导下寻求最佳支持治疗，因此没有安排进一步的扫描。
图 3
图 3 和图 4：化疗后第 3 天
图 4
图5、图6：化疗第14天
图 5
图 7 和图 8：第 5 周，化疗停止
讨论和文献综述
副肿瘤综合征是指某些恶性肿瘤的代谢或神经肌肉表现，这些副肿瘤表现不能归因于肿瘤的直接侵袭或肿瘤细胞的远处扩散[4]。
副肿瘤性皮肤综合征的定义有两个标准：(i) 皮肤病必须仅在癌症发展后才发生，(ii) 皮肤病和癌症遵循平行的病程，即癌症完全切除可使皮肤病消失，而癌症复发会导致皮肤病复发 [5]。然而，这一定义并非毫无限制，也存在天疱疮等例外情况。Robinson 等人于 1999 年描述了罕见形式的天疱疮，包括副肿瘤性天疱疮 [2,5]。与副肿瘤性天疱疮不同，大疱性类天疱疮的副肿瘤性质尚未得到广泛接受。因此，一些作者更喜欢使用与恶性肿瘤相关的类天疱疮 (PAM) 这一术语 [8]。
尽管已发表了多篇病例报告和试验，但两者之间明确的关联仍存在争议（表 1）。Ogava 等人在一项涉及 1000 多名日本患者的研究中发现，BP 患者的恶性肿瘤发病率（5.8%）显著高于 70 岁以上的对照组（0.6%）[13]。亚洲也存在类似的关联 [14]。然而，瑞典 [15] 和美国 [16] 进行的研究未能证明任何统计学上显著的关联。
自 1960 年以来，已有大疱性类天疱疮与肺癌相关的病例报告，尽管只有少数报告包括转移性治疗的细节。关于大疱性类天疱疮老年患者肺癌治疗方案的数据更加有限。Balestri 等人在 2015 年进行的一项系统评价报告了总共 33 例实体瘤病例。最常见的癌症是乳腺癌和结肠癌（n= 4）。
尽管有报道称恶性肿瘤相关的大疱性类天疱疮对常规治疗无反应，但大多数病例报告表明该病对癌症治疗反应良好，包括手术和化疗 [8,17,18,21,22,23]。Rook 等人于 1968 年报道了第一例 PAM 病例 [17]。患者为 40 岁，患有晚期支气管癌，对大剂量皮质类固醇有部分反应，手术后仍处于缓解期。1987 年，Graham-Brown 等人报道了另一例支气管癌病例，患者为 74 岁男性，对皮质类固醇和硫唑嘌呤无反应。然而，经过手术和放疗后，PAM 得到小剂量皮质类固醇的控制 [18]。Shigemori 等人2001 年报道了一例 78 岁男性大疱性类天疱疮尸检病例，该患者患有肺未分化大细胞癌[19]。
2014 年《泛非医学杂志》报道了另一例 52 岁慢性吸烟者患肺鳞状细胞癌的病例。患者接受顺铂和诺华治疗，并联合胸部和小脑放疗以及局部皮质类固醇治疗，经过两个疗程的化疗后，大疱性病变消退 [21]。Das 等人还报道了一例 76 岁男性肺鳞状细胞癌病例，患者接受顺铂和吉西他滨治疗后病情明显好转 [23]。
另外两份病例报告分别于 1986 年和 1996 年在日本发表[2,6]，但未包含组织病理学细节。Lakhdar 等人于 2014 年在一篇法国出版物中报道了与小细胞肺癌相关的大疱性类天疱疮。患者是一名 44 岁的吸烟者，化疗后大疱性病变明显消退[20]。Safini 等人还报道了一例 46 岁男性与小细胞肺癌相关的大疱性类天疱疮病例。他接受了顺铂和依托泊苷治疗，两轮化疗后 75% 的皮肤病变消退[22]。
我们对 1996 年至 2020 年 8 月 18 日的 Embase、Medline 和 PubMed 进行了文献检索。表 1 总结了已报告的病例。我们的观察和文献综述表明，与恶性肿瘤相关的大疱

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