由木鼠病原菌Brucella neotomae引起的布鲁氏菌病：两例病例报告
抽象的
布鲁氏菌病是一种由布鲁氏菌属成员引起的慢性细菌性疾病。其中一种经典物种是新布鲁氏菌，迄今为止，这种病原体仅限于木鼠。然而，我们已经发现了两例由新布鲁氏菌引起的人类布鲁氏菌病病例，表明该物种具有人畜共患的潜力。
近4年间，一名64岁哥斯达黎加白人西班牙裔男子和一名51岁哥斯达黎加白人西班牙裔男子先后在哥斯达黎加公立医院就诊。两例患者血液学和生化指标均在正常范围内，未发现腺病或内脏异常。两名患者均有间歇性发热、定向障碍和全身不适，玫瑰红试验阳性，符合布鲁氏菌感染。血液和脑脊液培养结果为革兰氏阴性球杆菌，基因组分析鉴定为B. neotomae。患者经抗生素治疗后恢复正常，精神活动正常。
这是第一份详细描述 B. neotomae 在两名无亲属关系的患者身上引起的临床疾病的报告。尽管之前有人声称这种细菌具有人畜共患的潜力，但这种细菌仍然具有人畜共患的潜力。必须重新审查使用 B. neotomae 作为免疫原生产疫苗的提议，拥有这种天然宿主的国家必须考虑人畜共患的风险。
背景
布鲁氏菌病是一种动物传染性细菌性疾病，是一种相关的人畜共患病 [1]。据报道，四种布鲁氏菌是人类感染的主要原因：流产布鲁氏菌、羊型布鲁氏菌、猪布鲁氏菌和犬布鲁氏菌[1]。此外，在人类病例中也报道了罕见的布鲁氏菌分离株，包括一些与从海洋哺乳动物中分离出的菌株相似的菌株 [2,3,4]。在所有这些病例中，布鲁氏菌生物体的鉴定都依赖于分子方法，没有流行病学信息可以解释传播给人类的来源。
布鲁氏杆菌于 1957 年首次在美国沙漠林鼠属的布鲁氏杆菌中分离出来 [5]，60 年来，人们一直认为它不是人畜共患细菌，因此对人类没有风险。然而，布鲁氏杆菌已在林鼠的器官中分离出来，并已证实对小鼠有致病性 [6]。此外，对布鲁氏杆菌的全基因组分析表明，这种细菌具有与经典人畜共患布鲁氏杆菌相同的毒力 [7]。因此，不能先验地排除其作为人类病原体的可能性。我们在本文中描述了两例由布鲁氏杆菌引起的布鲁氏杆菌病临床病例，并讨论了我们的发现的医学和流行病学意义。
病例介绍
一名 64 岁的哥斯达黎加白人西班牙裔男性，居住在哥斯达黎加中央山谷（海拔 1000 米），被送往哥斯达黎加社会保障医院。他患有高血压。到达医院后，他出现肺部感染和中风，右侧基底神经节实质内出血，并延伸至同侧侧脑室，计算机轴向断层扫描显示。他接受了青霉素 G 治疗（106 单位/肌肉注射/7 天），并接受了 7 天的医疗干预。这段时间之后，他康复了，没有复发。
此次事件发生 13 个月后，他再次到医院就诊，症状为左侧偏瘫、头痛、定向障碍、构音障碍、嗜睡和间歇性发热。他不回答问题，也不听从指示。他被留在医院接受检查、观察和治疗。他的血液学和生化参数在正常范围内，包括白细胞计数和细胞形态。C 反应蛋白检测为阴性。腹部超声检查未发现异常，其他检查显示肝脏和脾脏大小和功能正常。超声心动图诊断结果未发现任何赘生物或其他传染性心内膜炎后遗症。计算机轴向断层扫描显示后遗症与他 1 年前的中风有关。
住院后病情有所好转，但仍有间歇性发热（图1）。12天后，在血琼脂上进行血培养以检测细菌的存在，培养3天后结果为阴性。第四天，进行第二次血培养，并提取脑脊液，进行分析和血琼脂培养。同时，他每8小时静脉注射1克头孢噻肟治疗。脑脊液浑浊，蛋白质水平为220 mg/dL，红细胞20个/mm3，白细胞222个/mm3，淋巴细胞占94％。第一次血培养持续1周，结果为阴性。他在玫瑰红布鲁氏菌病试验中显示凝集阳性。第二次血培养培养3天后，分离出与布鲁氏菌相容的革兰氏阴性球杆菌。同样，3天后，脑脊液血琼脂中也分离出与血培养相似的革兰氏阴性球杆菌。分离株对一组用于治疗布鲁氏菌病的抗生素高度敏感[8]。头孢噻肟治疗中断，分别给予强力霉素（100毫克/12小时，口服）和链霉素（750毫克/24小时，肌肉注射）联合治疗12周和4周。抗生素治疗后，患者恢复，无发热，精神活动正常，但仍有轻微的左侧偏瘫后遗症。
图 1
临床图表显示病例 1 患者住院期间出现（波浪状）间歇性发热。上午和下午测量体温，相差 12 小时。A下午，M上午
在本研究过程中，分离的布鲁氏菌种未归类。五年后，通过对 16 个序列进行多位点可变数目串联重复分析 (MLVA16) 和全基因组测序，该细菌被鉴定为 B. neotomae [7]。
一名 51 岁的哥斯达黎加白人西班牙裔男性，来自哥斯达黎加东太平洋海岸的蓬塔雷纳斯，在病例 1 发生 3 年零 11 个月后到当地社会保障医院就诊。他出现反复头痛、定向障碍、全身肌肉和关节疼痛、体重减轻、咳嗽、厌食和持续 3 周的间歇性夜间发热。由于他既往有登革热病史，并居住在哥斯达黎加太平洋海岸的登革热流行区，因此他被作为登革热疑似病例住院。一般检查显示，他没有出现皮疹、淋巴结肿大、腹痛或内脏肿大。血液检查显示白细胞计数正常。除了轻微的血小板减少外，血象均在正常范围内。C 反应蛋白检测呈阴性。通过聚合酶链式反应 (PCR) 对登革热、弓形虫病、巨细胞病毒、疟疾和 Epstein–Barr 病毒进行鉴别分子诊断的结果均为阴性。他在布鲁氏菌病的玫瑰红试验中表现出阳性凝集反应。在血琼脂上进行 3 天的细菌培养后，从血液中回收了与布鲁氏菌种相容的革兰氏阴性球杆菌。该分离株对一组用于治疗布鲁氏菌病的抗生素高度敏感 [8]。随后，他接受了 45 天的强力霉素（100 毫克/12 小时，口服）和利福平（900 毫克/天，口服）治疗。在接下来的几天里，他的健康状况明显好转，住院 6 天后出院。在当地医疗诊所进行了随访。抗生素治疗结束后，玫瑰红试验呈阴性，他康复了，没有后遗症。
最初，分离的病原体在细菌学和生化试验中被误认为是流产布鲁氏菌。然而，两年后，当用 MLVA16 和全基因组测序分析分离物时，发现这些菌株属于新流产布鲁氏菌种 [7]。
讨论
这里，我们详细描述了两例由 B. neotomae 引起的人类临床病例。在之前的研究中，我们报道了在这两例人类病例中分离出的 B. neotomae 菌株的系统发育和基因组特征 [7]。考虑到 B. neotomae 的鉴定并不简单，而且通过常见的细菌学技术很难将其与其他布鲁氏菌种区分开来，因此这一点很重要 [9]。在分离出这两名患者的布鲁氏菌病病原体几年后，通过 MLVA16 和全基因组序列分析明确鉴定了布鲁氏菌种 [6]。因此，这些技术是识别非常规布鲁氏菌菌株的宝贵工具。
本文描述的两例 B. neotomae 临床病例的疾病结果与其他地方报道的其他经典布鲁氏菌病病例并无不同 [1,10,11,12]。事实上，人畜共患布鲁氏菌病的病程一般为慢性，伴有间歇性发热和多种非特征性症状。在某些情况下，细菌还能够穿过血脑屏障并侵入大脑，引起神经布鲁氏菌病 [13]，正如本文介绍的其中一例病例一样。
从临床角度来看，布鲁氏菌病很难诊断，并且经常与其他引起间歇性发热的疾病混淆。事实上，与其他细菌性疾病不同，布鲁氏菌病的病程可能不会出现内毒性征兆、与炎症过程和凝血病相关的蛋白质增加或显著的血液白细胞变化 [10,11,12]。然而，在长期病例中，约三分之一的病例可能会出现绝对中性粒细胞减少、血小板减少和一些促炎蛋白的增加 [10,11,12]。
在哥斯达黎加等热带国家，必须对登革热、基孔肯雅病、寨卡病毒、疟疾和一些病毒感染进行鉴别诊断。此外，在许多布鲁氏菌病病例中，凝集等传统诊断测试可能呈阴性，从而无法做出直接诊断 [14]。为此，建议在抗生素治疗前进行反复血清学检测和血液培养，必要时进行脑脊液培养（对于神经系统疾病）。一旦确诊，必须使用两种抗生素联合治疗数周。幸运的是，布鲁氏菌病很少有抗生素耐药性的报道 [1]，到目前为止，所有菌株，包括 B. neotomae（如此处所示）都对氨基糖苷类和四环素类和利福平类抗生素敏

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