微剂量大麻素提取物可改善阿尔茨海默病的记忆性和非记忆性症状：病例报告
抽象的
大麻素疗法已被证明前景光明，并正在成为治疗认知缺陷、精神疾病和许多被认为无法治愈的疾病的关键。需要找到一种适合阿尔茨海默病的治疗方法，而大麻素疗法似乎是一种可行的可能性。
本报告探讨了微剂量大麻素对改善轻度阿尔茨海默病患者的记忆力和脑功能的有益作用。患者是一名 75 岁的白人男性，主要症状是记忆力减退、空间和时间定向障碍以及日常活动受限。实验性治疗干预使用微剂量含有大麻素的大麻提取物进行了 22 个月。使用简易精神状态检查和阿尔茨海默病评估量表-认知分量表进行了临床评估。
我们在此提供原始证据，证明微量服用大麻素可有效治疗阿尔茨海默病，同时避免重大副作用。这是将大麻素的健康改善作用与潜在的麻醉相关限制区分开来的重要一步。
背景
阿尔茨海默病 (AD) 是老年人中最常见的神经退行性疾病。衰老是主要的风险因素，由于科学医学的进步导致预期寿命延长，专家预计到 2050 年，AD 将成为下一个全球流行病 [1]。尽管医学和科学取得了最新进展，但目前尚无有效的治疗方法来减缓疾病进展 [2]。一些研究人员认为，AD 无法完全预防、减缓、正确诊断或治愈 [1]。目前，有两类药物获批用于 AD 姑息治疗，它们在一定程度上减缓了疾病进展，但不能治愈疾病：乙酰胆碱酯酶抑制剂和 N-甲基-d-天冬氨酸 (NMDA) 阻滞剂 [3]。
除了神经化学功能障碍（例如胆碱能、谷氨酸能）外，神经胶质增生、神经炎症、氧化应激、胰岛素抵抗和自噬都是与 AD 相关的现象。这些事件可由 Aβ 和 tau 积累触发或增强，这是 AD 神经病理学的两个主要特征 [4]。有趣的是，抗炎、促凋亡和抗氧化活性以及神经营养和神经源性刺激已被证明是由内源性大麻素系统介导的 [5]。越来越多的证据表明，在 AD 进展过程中存在内源性大麻素系统功能障碍 [6,7,8]。
内源性大麻素系统由内源性大麻素分子、酶以及 CB1R 和 CB2R（Gi 偶联）受体组成。在大脑中，CB1R 主要在调节神经递质释放的神经元中表达，而 CB2R 在减少炎症的免疫细胞（例如 T 细胞和小胶质细胞）中表达 [9]。自然地，内源性大麻素系统是植物大麻素的作用位点。在大麻植物中已经发现了 100 多种植物大麻素，其中研究最多的是四氢大麻酚 (THC) 和大麻二酚 (CBD)。THC 调节突触传递并促进神经保护，充当 CB1R 和 CB2R 激动剂 [10]，也因其精神活性和强效镇痛作用而闻名 [11]。 CBD 可抑制内源性大麻素的降解/吸收，并参与 CBR 变构调节，还具有抗惊厥和抗焦虑作用 [11,12,13]。典型的 THC 相关不良反应，即中毒、镇静和心动过速 [14]，可通过两种植物大麻素的结合来缓解。
本研究的主要前提是微剂量施用的植物大麻素可减轻 AD 引起的神经化学失衡。值得注意的是，广泛的临床前和临床审查证明了大麻素对包括 AD 在内的多种疾病的治疗用途 [15]。此外，合成大麻素激动剂 (0.5 mg) 已显示出对 AD 相关攻击性和夜间情绪波动有益的影响，持续至少 3 个月 [16]。我们的假设得到了许多动物研究的支持 [10]，但在 AD 人体研究中尚不明确 [17]。在此，我们描述了口服植物大麻素提取物（8:1；THC:CBD 比例）对一名 AD 患者的助记和非助记症状的有益影响，通过简易精神状态检查 (MMSE) 和阿尔茨海默病评估量表-认知分量表 (ADAS-Cog) 进行评估。我们最初报告的初步但基本证据表明，慢性大麻素微量给药成功治疗了一名 AD 患者，每天使用少于 1 毫克的 THC，并且具有长期有效性和可持续的生活质量。
病例介绍
患者是一名 75 岁的意大利裔白人男性，已婚，有三个孩子和五个孙辈。他是一名自给自足的农民，住在巴西巴拉那州普拉纳尔托的乡村，这座城市人口约为 14,000 人，他经常参加跳蚤市场、教会团体和农业谈判。在开始这项实验性治疗前 1 年，他戒烟，此前他每天吸烟 45 年，并且没有酗酒史。除此之外，患者整体健康，没有任何性质的合并症，心血管、肾脏或肝脏功能障碍/疾病、血脂异常、糖尿病或除 AD 之外的任何其他神经系统疾病。因此，他没有使用其他持续药物。
在整个实验治疗过程中，监测的一般体格检查保持不变，包括脉搏、血氧和血压。此外，定期要求进行血液检查以评估肾脏、肝脏和止血功能以及脂质和血糖面板。患者平均心率为每分钟 83 次，血压为 112/76 mmHg。根据血液检查历史，一般健康状况良好总结于表 1 中。
根据脑磁共振成像、病史和临床评估，包括但不限于使用美国国家神经和交流障碍和中风研究所以及阿尔茨海默病和相关疾病协会 (NINCDS-ADRDA) 标准，患者在开始这项实验性治疗前 2 年被诊断出患有 AD。我们的神经科医生查看了他的影像检查记录，结果显示没有显著改变，并排除了痴呆症的其他可能原因，即脑血管病或中风、额颞叶改变和/或其他神经系统疾病的证据。
具体而言，根据临床痴呆评分 (CDR) 和阿尔茨海默型痴呆总体恶化量表/功能分期 (GDS/FAST)，患者被诊断为 AD 1 期和 4 期。临床神经系统疾病表现为记忆丧失；空间和时间定向障碍；健忘（例如，关于人和事实）；不断重复讲故事；缺乏主动性；可能有抑郁的迹象；组织、计划和执行行动困难；无法执行简单的卫生和烹饪任务；因此，无法独立生活。
目前正在接受治疗的是美金刚（口服 10 mg/天），但他的病情进展迅速（认知功能下降），并出现了不良反应（主要是头晕，随后跌倒、头痛和便秘）。根据神经科医生的建议，由于缺乏疗效和上述症状进展迅速，美金刚治疗被暂停。
该实验设计是使用大麻素提取物进行药物干预，随后在 22 个月内进行助记和非助记症状评估，由我们研究小组的神经病学家进行。该实验是根据世界医学协会大会 (1996) 通过的《关于涉及人类受试者的医学研究伦理原则的赫尔辛基宣言》进行的，并遵循了巴西卫生部 (葡萄牙语，Ministério da Saúde do Brasil) 的建议。Unioeste 大学伦理委员会批准了此病例报告，编号为 2788021，患者提供书面知情同意书以发布此病例报告。
患者家属将大麻提取物作为膳食补充剂进口，并联系大学进行临床病史和适当的提取物分析，因为膳食补充剂中未检测 THC 和 CBD 的剂量。如美国草药药典 [18] 所述，我们使用气相色谱-质谱法 (GC-MS) 确定提取物中的主要大麻素剂量。THC:CBD 比率为 8:1，此后称为“大麻素提取物”（图 1A 和 B）。
图 1
富含 THC 的大麻提取物的化学分析和患者的临床认知评估时间线。A 所分析的提取物具有较高的 THC 流行率（8.7 ± 0.5% m/m）和较低的 CBD 浓度（0.75 ± 0.15%）。B 检测到的其他植物大麻素的流行率较低。C、D 根据阿尔茨海默氏症简易精神状态检查表 (MMSE)（C）和阿尔茨海默氏症评估量表-认知 (ADAS-Cog) 量表（D）进行评分。条形图代表不同的 THC 微剂量（µg）。剂量分布如下：治疗的前 150 天为 500 µg，接下来的 60 天为 750 µg，接下来的 30 天为 1000 µg，接下来的 30 天为 650 µg，接下来的 60 天为 350 µg，治疗前 30 天为 300 µg THC，治疗最后 60 天为 500 µg。T0（黑条），实验治疗开始前的基线评估；T1 至 T22（绿色条），用大麻素提取物治疗，其中的绿色阴影对应于 THC 的剂量，从较浅（最低剂量）到较深（最高剂量）
大麻素提取物干预在基线评估（T0）后开始，并在图表中表示为其 THC 的等效剂量。初始治疗包括最初 150 天 500 µg THC；接下来 60 天 750 µg THC；30 天 1 mg THC；接下来 30 天 650 µg THC；60 天 350 µg；30 天 300 µg THC；最后，60 天 500 µg THC。剂量波动反映了在尝试寻找最佳剂量时的临床决策，其中 500 µg 是最常用的剂量。值得注意的是，在该病例报告的官方评估/跟进结束后，患者继续以此剂量使用该提取物，而未使用任何其他持续使用药物。
简易精神状态检查表 (MMSE) 和阿尔茨海默病评估量表 (ADAS-Cog) 是用于患者评估和数据采集的量表。前者广泛应用于多项神经生理学评估和流行病学研究。它是评估时间和空间定向、记忆、微积分能力、语言、识别模式、理解、写作技巧和绘画的有用工具 [19,20]。低分表示大脑功能受到负面影响，可能与 AD 有关。然而，它不应该被用作唯一的诊断工具。后者包括一系列评估，旨在评估 AD 患者的认知功能。ADAS-Cog 由 11 项测试组成，用于评估记忆、定向、语言、实践和其他认知能力 [21]，其中高分表示疾病严重程度高。它是新药和其他干预措施的研究和临床试验中评估认知能力最常用的测试之一。
以量表为导向的评估是在治疗开始后的 T0 天（治疗前）和第 30 天（T1）、第 90 天（T2）、第 150 天（T3）、第 210 天（T4）、第 240 天（T5）、第 270 天（T6）、第 360 天（T7）、第 420 天（T8）、第 480 天（T9）、第 540 天（T10）和第 660 天（T11）进行的。遗憾的是，我们没有采用标准化量表对情绪、焦虑和睡眠质量进行精神评估，这些变量是使用患者和护理人员的证言进行定性评估的，并在每次评估时记录下来。
我们在此报告了大麻素提取物改善受试者的 MMSE（图 1C）和 ADAS-Cog（图 1D）评分的证据。症状改善迅速、有力，且不仅限于记忆。我们尝试将剂量滴定至 1 mg THC，但最常用的剂量是 500 µg THC。患者接受此剂量治疗的时期似乎是症状抑制程度较高的时期。这种众所周知的大麻素钟形效应并不令人惊讶，因为它之前已有报道 [22,23,24,25]。
此外，患者和护理人员的证言还强调了认知方面的其他改善。正如患者自己所描述的那样：“我以前经常健忘，治疗后就再也没有出现过这种情况。有时，我不知道自己在哪里，这种情况再也没有发生过。我以前经常在街上迷路，无法独自离开家；今天，我独自乘坐公共汽车去做临床评估。”值得注意的是，使用微剂量大麻素提取物治疗似乎不仅对认知功能有积极影响。同样，患者还描述了其他增强效果：“治疗开始后不久，我在日常活动中就感觉更加警觉和兴奋，我注意到我的睡眠质量好多了。”
此处的治疗描述了 AD 症状的减轻，具有快速起效和长期后果。在本报告中，认知和记忆增强在治疗开始后持续了 1 年多，并且在我们逐步评估/随访患者时保持稳定，在正式报告结束后超过 1 年。此时，即使用大麻素提取物 42 个月后，认知评估显示 MMSE 评分为 24，ADAS-Cog 评分为 10，表明我们的患者仍然稳定。在开始实验治疗之前，影像学检查，包括计算机断层扫描（排除其他可能导致痴呆的原因）、神经系统检查、甲状腺、肾脏、肝脏、电解质和全血细胞计数的血清检查均正常，并且在患者的整个随访期间保持不变（表 1）。
讨论与结论
本病例报告描述了使用富含 THC 的提取物微剂量大麻素治疗 AD 患者的记忆和非记忆症状的治疗效果。治疗可使简易精神状态检查 (MMSE) 得分增加，阿尔茨海默病评估量表-认知子量表 (ADAS-Cog) 得分降低。此外，患者及其护理人员报告生活质量显著改善，而进一步的行为和生化随访评估未显示任何毒性或显著副作用的迹象。与目前批准的阿尔茨海默病治疗方法相比，这种实验性治疗方法有所改善，可在短时间内减缓疾病进展 [26,27]。此外，与之前关于使用大麻素治疗其他神经系统疾病的文献相比，这可能是一项进步，使用剂量要高得多 [28,29]。
值得注意的是，与之前报道的剂量相比，这种剂量明显较低，但却能够持续改善认知和非认知 AD 症状。例如，Sativex 的正常给药剂量高达每天 20 毫克 THC [30,31]，而此处的剂量从不超过每天 1 毫克 THC。使用成分可控的制剂以及精心选择大麻素提取物的剂量和给药途径的重要性之前已讨论过 [15]。我们强调这种剂量上的巨大差异，因为我们使用了微克范围的大麻素，这表明这可能是症状改善而没有观察到明显副作用的主要原因。
治疗显示出对先前描述的非记忆性 AD 症状（如情绪波动、攻击性和双相人格）的意外积极结果 [32]，我们认为这些症状对于患者坚持治疗至关重要。也可以假设患者在 MMSE/ADAS-Cog 上表现更好，这可以通过大麻素引起的心理健康（情绪、睡眠和焦虑）改善来解释。然而，鉴于 MMSE/ADAS-Cog 的显著改善不能仅通过使用抗抑郁药或抗焦虑药（通常用作 AD 的辅助疗法）来实现，我们认为这些是治疗的次要有益效果。尽管如此，我们不能排除提取物的效果与

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