伴有梅尔尼克-尼德尔斯综合征和脑室周围结节性异位症的双相情感障碍：两例病例报告和文献综述
抽象的
梅尔尼克-尼德尔斯综合征和脑室周围结节性异位症是 F-肌动蛋白结合细胞骨架磷蛋白 Filamin-A 突变的两种通常相互排斥的表型。梅尔尼克-尼德尔斯综合征是一种罕见的 X 连锁疾病，对男性来说是致命的，在受影响的女性中表现出很大的表型变异性。它是由 Filamin-A 基因突变引起的，该基因编码蛋白质 Filamin-A。人类 Filamin-A 基因缺陷也会导致 X 连锁脑室周围结节性异位症，这是一种神经元迁移畸形，其特征是神经元结节位于侧脑室壁附近不适当的位置。
我们报告了两名白人少女，姐妹，被诊断患有梅尔尼克-尼德尔斯综合征和双侧脑室周围结节性异位症，她们在很小的时候就患上了躁郁症和躯体症状障碍。我们还对与脑室周围结节性异位症相关的精神障碍的文献进行了回顾。我们的报告显示，患有非典型和异质性精神疾病的患者可能存在未被充分认识的遗传性脑解剖异常。
我们发现了与脑室周围结节性异位症相关的精神疾病记录；尽管如此，这是首次报告患有脑室周围结节性异位症的个体患上躁郁症，也是首次报告患有梅尔尼克-尼德尔斯综合征的个体患上精神疾病。总之，本病例报告可能有助于描述这种非常罕见的综合征的表型。
背景
梅尔尼克-尼德尔斯综合征 (MNS, OMIM 309350) 是一种罕见的 X 连锁骨发育不良症，属于耳腭指谱系障碍 (OPDSD)，文献中描述的病例不到 70 例（Orphanet 百科全书，2015 年 5 月）。MNS 基本上仅限于女性，因为当它影响男性时，它会在胚胎或围产期致命 [1]，但由于嵌合体，可能存活 [2]。MNS 通常表现为身材矮小、颅面不称、眶上脊突出、外眶畸形、少牙畸形和小颌畸形。传导性耳聋（由于听小骨畸形）和肾积水也很常见。可能观察到二尖瓣和三尖瓣脱垂、肠旋转不良和关节半脱位。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征可能因下颌发育不全而发生。据报道，致死性男性患者会出现完全性房室管、梅干腹综合征和脐膨出（Orphanet 百科全书，2015 年 5 月）。
MNS 是由编码 F-肌动蛋白结合细胞骨架磷蛋白 Filamin A (FLNA) 的基因发生错义突变引起的，FLNA 是一种广泛表达的蛋白质，可与整合素受体、跨膜蛋白和多种信号传导蛋白相互作用 [3]。人们认为这些相互作用将细胞外和细胞质信号与细胞骨架重排和膜重塑整合在一起 [4,5]，从而使许多细胞类型（包括神经元）能够运动，正如在发育中的皮质中发现的高水平表达所表明的那样 [6]。
人类 Filamin-A 基因缺陷也会导致 X 连锁脑室周围结节性异位 (PNH)，这是一种神经元移位畸形，其特征是神经元结节位于侧脑室壁附近不适当的位置，无法从胚胎脑室区移出到发育中的大脑皮层 [7,8]。大量患有双侧和对称性 PNH 的患者 [7] 发现了 FLNA 突变，这是已确定的单基因 PNH 形式的主要原因，几乎占所有家族性 X 连锁表现 [6]。PNH 最常见的表现是局灶性癫痫、阅读障碍等神经功能障碍、发育迟缓和中风 [6,9,10,11]。在 PNH 患者中已发现多种神经精神疾病，与 FLNA 基因突变和异位类型无关 [12]。
我们旨在描述两姐妹的病例，她们被诊断患有 MNS 和双侧 PNH，在年轻时患上了双相情感障碍和躯体症状障碍。我们还对与 PNH 相关的精神障碍的文献进行了回顾。我们的报告显示，患有非典型和异质性精神疾病的患者可能在遗传基础上存在未被充分认识的解剖学脑异常。这些患者在磁共振成像 (MRI) 上发现 PNH 可能有助于更合适的治疗。此外，据我们所知，这是第一份关于受 MNS 影响的患者的精神疾病的报告，可能有助于描述这种非常罕见的综合征的表型。
病例介绍
我们将描述两名白人女性的病例，她们是姐妹，年龄相差 4 岁，均被诊断患有 MNS 和相关 PNH，她们都在青春期需要儿童和青少年精神病学援助。
患者从母亲那里遗传了 FLNA 基因，该基因携带 c.622G>C 核苷酸改变，导致 Filamin A 的 N 端结构域中发生氨基酸取代 p.Gly208Arg。母亲也患有 MNS，但由于表型较轻，因此在她的后代被诊断后她才被确诊。
患者 10 岁时因面部畸形、额头和耳朵突出、双侧眼球突出、蓝色巩膜、面颊丰满、耳前瘘管、牙齿错颌畸形、皮肤变色、膝盖和肘外翻以及髋关节半脱位和左凸性腰椎侧凸病史而引起专科中心的注意。这些发现与可能的先天性骨发育不良相符；因此，她接受了全身 X 线检查。X 线显示颅底增厚、腰椎后侧凸、双侧髋关节外翻和双侧桡骨轻度弯曲。进行脑部 MRI 检查，显示双侧脑室周围异位 (PH) 结节、内侧颞叶蛛网膜囊肿和垂体体积减少。随后，她被转诊进行遗传咨询：对 FLNA 基因进行了分析，并在该基因外显子 3 中发现了错义突变 G622C，从而诊断为 MNS。
到 14 岁时，她开始出现强迫观念、重复行为和偏执想法。后来，她出现焦虑症状、惊恐发作和明显的意识丧失发作，并伴有跌倒和肢体异常运动。由于这些类似抽搐的现象反复发生，她被送入神经内科，并进行了脑电图 (EEG) 视频研究。她被诊断为心因性非癫痫性癫痫 (PNES) 出院，并接受了地洛西泮的短期治疗。几个月后，她出现了重度抑郁发作，其特征是情绪低落、无价值感、精神运动性躁动、社交退缩、无法集中注意力学习以及反复想到死亡。由于这种临床表现，她被转诊给私人执业精神科医生，几个月后又到我们的儿童和青少年神经精神病学服务中心进行门诊就诊。首次就诊时，她已经接受过不同种类的精神药物治疗，包括抗精神病药、抗抑郁药和苯二氮卓类药物。就诊期间，她表现出严重的精神运动性躁动、话多、言语压力大和注意力分散，并被转诊至门诊精神诊断。然而，几周后，她因躁狂发作伴有焦虑和 PNES 复发被紧急送入我们的住院部。入院时，她被处方一周的帕罗西汀 20 毫克；她表现出情绪过度反应、思维奔逸、话多且声音大、行为脱抑制以及与医务人员的不当社交互动。她的血象、甲状腺、肾脏和肝脏功能测试以及电解质均在正常范围内。睡眠期间脑电图无改变。心电图 (EKG) 显示右部分束支传导阻滞和窦性心律。根据韦氏儿童智力量表 (WISC-IV) 测得的智商 (IQ) 为 113。她被诊断为躁郁症，医生给她开了 900 毫克/天的丙戊酸和 0.5 毫克/天的极低剂量利培酮。后来，医生给她开了 600 毫克/天的碳酸锂，效果良好。在药物治疗和心理治疗相结合的情况下，患者在成长过程中表现出对临床症状的良好补偿，这也使她能够继续大学学业并过上独立的生活。
第二名患者 9 岁时，因下肢弛缓性截瘫持续 1 周被送入儿童神经内科住院部，诊断为躯体症状障碍。10 岁时，她接受了与第一名患者相同的诊断检查，因为她表现出相似的临床特征。通过发现 FLNA 基因外显子 3 中的错义突变 G622C，证实了 MNS 的诊断。MRI 脑部扫描显示额顶叶 PNH。16 岁时，她被转诊至我们儿童和青少年精神病学门诊进行神经精神科就诊，原因是反复发作的抑郁发作影响了家庭、社会和学校功能。WISC-IV 测评得出的全量表智商为 105。她表现为情绪低落和易怒、反复想到死亡、快感缺乏和冷漠。早晨情绪更糟了。她食欲不振、疲劳和中枢性失眠。她已经长期辍学，注意力不集中和做决定都很困难。她提到，复发的抑郁发作被短暂的兴高采烈、自大、思绪万千、话多和睡眠需求减少所打断。她之前从未被开过任何精神药物。她被诊断为躁郁症，碳酸锂的剂量增加到 900 毫克/天。由于治疗依从性差以及碳酸锂和硫酸盐给药的不良反应，情绪障碍的后续治疗受到影响；因此，她发展成了一种以抑郁为主的障碍，其特征是学校和社交退缩以及躯体症状。
讨论与结论
MNS 是一种罕见的 X 连锁疾病，对男性来说是致命的，在受影响的女性中表现出很大的表型变异性。它是由 FNLA 基因突变引起的，该基因编码蛋白质 Filamin A。总体而言，已发现 7 种突变，涉及外显子 7、22（> 90% 的病例）和 28 [3,13,14]。我们的患者表现出一种新的突变，位于外显子 3，导致 Filamin A 的肌动蛋白结合结构域 (ABD) 的钙调蛋白同源性 2 结构域中的高度进化保守残基发生 p.Gly208Arg 替换。据推测，这种关键的非保守突变会诱导错义替换和异常信使核糖核酸 (mRNA) 剪接，分别导致 FLNA 功能丧失和功能获得。这一过程被认为导致了 PNH (由 FLNA 功能丧失引起) 和 MNS (由 FLNA 功能获得引起) 的异常同时发生，这两种原本互相排斥的等位基因表型 [15]。
我们描述了两名患有 MNS 和 PNH 的女性病例，她们在年轻时出现精神疾病，后来被诊断为早发性躁郁症，其特征是快速循环（并不总是与药物有关）、躯体症状障碍是心境发作的附带现象，并且对心境稳定剂的反应不同。对早发性躁郁症患者的神经影像学研究发现，情绪控制网络 (ECN) 存在大脑解剖异常，例如杏仁核体积改变，以及额叶、胼胝体和内囊白质微结构异常，这些是前额叶-边缘系统连接功能障碍的原因 [16]。尚无关于 PNH 与早发性躁郁症相关的报道；然而，PNH，尤其是当存在潜在的 FLNA 突变时，与多种白质微结构改变有关，而这些改变在普通 MRI 上可能无法检测到 [17]。
到目前为止，尚无与 MNS 相关的精神疾病的报道；搜索文献，我们发现有 33 例患者患有 PNH 和精神疾病，主要为单例报告。诊断出的疾病包括：精神病 [7,12,18,19,20,21,22,23,24,25,26]、抑郁症 [12,27,28,29]、焦虑症 [23,30,31]、强迫症 [23,32]、神经发育障碍 [12,33,34] 和行为障碍 [35,36,37,38]。包括我们的患者在内，女性患病率较低 (n=22；64.7%)；精神疾病发病平均年龄为 26.3 ± 14.2 岁，范围从 8 岁至 53 岁。 40% 的受试者 (n= 14) 智力正常，14.3% (n= 5) 智力处于边缘水平，其余个体则有轻度至重度智力障碍 (ID)。54.3% 的病例 (n= 19) 患有癫痫并发 PNH，40% 的患者 (n= 14) 报告有额外的 MRI 发现。40% 的病例 (n= 14) 发现潜在的基因突变：七个是 FLNA 突变（包括我们的患者），七个是 22q11.2 缺失。PNH 的形式从单个结节到双侧连续沉积物不等。总体而言，PNH 似乎与多种精神疾病有关，这些疾病主要在青少年期或成年早期发病。可能需要根据 MRI 结果进行额外的药物治疗来治疗该疾病 [12,39]。这些报告表明 PNH 与精神疾病之间存在联系，但缺乏证实这种关联的科学证据。神经精神表现可能是由于遗传或环境因素导致的大脑发育异常所致。
MNS 患者通常不会患 PNH，因为 FLNA 相关的 PNH 源于功能丧失突变，而 MNS 以及其他 OPDSD 源于 FLNA 基因的功能获得突变 [40]。FLNA 蛋白的结构及其与肌动蛋白和各种膜受体的相互作用很复杂。FLNA 蛋白的可能突变多种多样。这种复杂性反映了广泛的表型范围。在所呈现的病例中，单一突变事件导致 FLNA 蛋白的错义替换和异常 mRNA 剪接。c.622G>C 替换引起了异常的 mRNA 剪接并导致错义突变，导致与 PNH 表型相关的 FLNA 功能丧失，同时导致错义突变，导致功能获得和 MNS。
鉴于尚未发现与 MNS 或任何 OPDSD 相关的精神疾病，观察到的精神障碍的主要作用可能是双侧 PNH，而不是 MNS 本身。从这个角度来看，当 PNH 同时发生时，精神疾病（更具体地说是双相情感障碍）可能是 MNS 表型的一部分，因此，应对所有 MNS 患者进行 MRI 扫描，以检测两种表型可能共存的情况。
总之，这是 MNS 和 PNH 患者中双相情感障碍的首次报告。此外，这是 MNS 等非常罕见的综合征中精神障碍的首次报告。精神特征如何受到 MNS 和 PNH 的潜在遗传原因的影响仍不确定。受影响的个体可能有患早发性精神障碍的风险，但需要进一步研究来证明这种关联的原因。临床医生应该意识到，非典型和异质性精神障碍可能是依赖遗传原因的未被充分认识的解剖异常的结果；因此，应进行适当的诊断检查，包括神经影像学检查。
数据和材料的可用性
当前研究期间使用和/或分析的数据集可以根据合理要求从相应的作者处获得。
Abbreviations
梅尔尼克-尼德尔斯综合征
脑室周围结节性异位
F-肌动蛋白结合细胞骨架磷蛋白细丝蛋白 A
耳腭指谱系障碍
磁共振成像
脑室周围异位
脑电图
心因性非癫痫性癫痫发作
心电图
智商
韦氏儿童智力量表
肌动蛋白结合域
情绪控制网络
智力障碍
信使核糖核酸
参考
Robertson SP。耳腭指综合征谱系障碍：耳腭指综合征 1 型和 2 型、额骨骺端发育不良和梅尔尼克-尼德尔斯综合征。欧洲人类遗传学杂志。2007；15(1)：3-9。https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201654。
文章CASPubMedGoogle Scholar
Guerrini R、Mei D、Sisodiya S 等人。脑室周围异位男性中 FLN1 的种系突变和嵌合突变。神经病学。 2004；63(1):51–6.https://doi.org/10.1212/01.WNL.0000132818.84827.4D。
文章CASPubMedGoogle Scholar
Robertson SP、Twigg SRF、Sutherland-Smith AJ 等。编码细胞骨架蛋白细丝蛋

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