与 1 型神经纤维瘤病相关的乳腺癌：病例系列和文献综述
抽象的
1 型神经纤维瘤病又称冯雷克林豪森病，是一种罕见的神经外胚层疾病，主要影响皮肤和神经系统。1 型神经纤维瘤病患者罹患各种癌症的风险较高，尤其是源自胚胎神经嵴的肿瘤。然而，该病与乳腺癌的关联性鲜有报道。
我们报告了三名被诊断为 1 型神经纤维瘤病的白人阿拉伯女性的病例，她们的平均年龄为 40 岁（范围：39 至 43 岁），在我们的中心寻求乳腺癌治疗。
1 型神经纤维瘤病与乳腺癌之间的关联并不常见。在我们的病例系列中，我们通过文献综述重新探讨了这种关联。
介绍
1 型神经纤维瘤病 (NF1) 又称冯雷克林豪森病，是一种罕见的神经外胚层疾病，主要影响皮肤和神经系统。它是一种常染色体显性遗传病，每 3000 人中就有 1 人患有此病 [1]，其特征是出现咖啡牛奶斑和多发性神经纤维瘤。据报道，NF1 与多种类型的癌症有关，尤其是源自胚胎神经嵴的肿瘤，包括嗜铬细胞瘤、白血病、神经胶质瘤、横纹肌肉瘤、星形细胞瘤和神经纤维肉瘤 [2,3]。乳腺癌与 NF1 相关的报道很少。我们报告了三名患有乳腺癌并曾被诊断为 NF1 的阿拉伯白人女性的病例，并回顾了文献中的现有数据。
病例介绍
一名 39 岁的阿拉伯白人女性被转诊到我们中心接受右乳导管癌辅助放射治疗。她八岁时被神经科医生诊断为 NF1；她身上有几处咖啡牛奶斑（图 1）。
图 1
案例一：牛奶咖啡斑照片。
一年前，她就诊于我们科室，发现右乳房上外象限有一个大肿块。触诊时发现肿块坚硬且不规则。随后进行乳房 X 线摄影，结果提示病变为恶性，因为根据美国放射学会 (ACR) 制定的乳腺影像报告和数据系统 (BI-RADS)，该病变分期为 4 期。她的活检结果为浸润性导管癌，骨扫描、胸部和腹部计算机断层扫描 (CT) 的额外检查结果为远处转移阴性。
进行了乳房切除术以及右腋窝淋巴结清扫术，根据美国癌症联合委员会（AJCC）采用的乳腺癌 TNM 分期系统，肿瘤分类为 PT3N2M0（IIIA）期（管腔 B、雌激素受体 [ER] 阳性、孕激素受体 [PR] 阳性和人表皮生长因子 [HER] 2 阳性）。她接受了辅助化疗（三个疗程的 FEC（环磷酰胺、表柔比星和 5-氟尿嘧啶），然后在手术三周后接受三个疗程的多西他赛和曲妥珠单抗（赫赛汀®）。化疗完成后，对她的胸壁和区域淋巴结进行放射治疗，总剂量为 42Gy。放疗后立即开始服用辅助他莫昔芬（20 毫克，口服），并被要求继续这种治疗五年。28 个月后，她仍然健康，没有乳腺癌复发的迹象。
一名 40 岁的阿拉伯白人妇女因左乳腺癌来到我们中心。她在七岁时被诊断出患有 NF1；她患有典型的神经纤维瘤病，四肢和躯干上有多个神经纤维瘤（图 2）。
图 2
病例二：乳房切除术后躯干及四肢神经纤维瘤的照片。
她没有乳腺癌家族史，40岁时被诊断出患有左乳腺癌。乳房X线检查显示乳晕后区域有一个不规则的8厘米肿块，分类为ACR5期。病变活检证实为恶性，组织学类型为浸润性导管癌。
每周召开一次团队董事会会议后，医生建议她进行根治性乳房切除术和同侧腋窝淋巴结清扫术。根据病理学检查结果，她的肿瘤被归类为 PT3N3M0 (IIIC) 期，并且是三阴性。医生进行了辅助化疗和放疗。她接受了三轮蒽环类药物治疗，随后又接受了三轮多西他赛治疗。她的左胸壁和区域淋巴结接受了放射治疗，总剂量为 42Gy。乳房切除术后 30 个月，她没有出现复发迹象。
We present the case of a 43-year-old white Arabic woman whose diagnosis of NF1 was made soon after birth, when she was noted to have numerous cafe-au-lait spots and progressively developed axillary lentigines and neurofibromatous lesions on her trunk and limbs. At 43 years old she noted a mobile lump in her upper internal left breast quadrant upon self-examination. A biopsy was taken and tested positive for invasive ductal carcinoma. She received the same treatment as patients in cases one and two as her tumor was also classified as stage PT3N2M0 (IIIA). Adjuvant systemic hormonal therapy was prescribed for five years as she was ER and PR positive. At two years after her mastectomy she remains free of any local recurrence or distal metastasis.
讨论
NF1 是一种复杂的神经外胚层疾病，其特征是常染色体显性遗传、高外显率和表达差异性大。NF1 基因位于 17 号染色体长臂的着丝粒周围区域（BRCA1 基因也位于该区域）。它调节活性 Ras-GTP 向无活性 Ras-GDP 的转化。Ras 是调节生长、增殖、分化和细胞凋亡的信号转导途径的重要组成部分。从 GTP 结合形式到 GDP 结合形式的转化由 Ras 的内在 GTPase 活性介导。这种水解反应的受损与癌症风险增加有关 [3]。因此，它具有作为肿瘤抑制基因的潜在作用 [4]。NF1 与恶性肿瘤之间的关联已被广泛描述；最常见的报告关联是神经胶质瘤、恶性外周神经鞘瘤 (MPNST)、白血病和横纹肌肉瘤 [2,3]。关于NF1与乳腺癌之间的关联，目前仅有少数病例报道[5,6]。有趣的是，约28%的散发性乳腺癌由于缺失或突变而缺失至少一个NF1基因拷贝[7]。
临床上，NF1 主要表现为多发性神经纤维瘤、牛奶咖啡斑和 Lisch 结节 [2,3]。美国国立卫生研究院制定了 7 项诊断 NF1 的标准；只要同一个体出现两种体征，即可确诊 NF1（表 1）[8]。
20 世纪 70 年代，Brasfield 和 Das Gupta 报告了首例描述 NF1 与乳腺癌关联的病例。他们描述了 5 名患者的经历，其中一名患者患有双侧乳腺癌 [9]。
此后，许多病例报告已发表。Murayama 等人 [10] 报告了 37 例与 NF1 相关的乳腺癌病例；大多数病例在晚期才被诊断出来，并且患有浸润性导管癌。作者解释说，诊断时已处于晚期，因为大多数患者的躯干中存在皮肤纤维瘤，这可能会延迟早期诊断。在我们的病例中，所有患者均在晚期才被诊

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