获得对吉非替尼的耐药性后，用厄洛替尼有效治疗脑转移：病例报告
抽象的
携带活化表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂表现出良好的反应；然而，临床医生经常在对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性后经历治疗失败。
我们在此报告一例 56 岁的日本女性非小细胞肺癌病例，该患者存在继发性 T790M 突变，与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药性有关，但脑转移瘤对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂仍保持敏感性。尸检显示原发灶存在 T790M 突变；然而，脑转移瘤中未发现 T790M 突变。
该案例表明 T790M 的检测与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的临床反应有关。
介绍
吉非替尼和厄洛替尼是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)。EGFR 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 对 EGFR-TKI 有良好的反应 [1,2]。
尽管最初显示出良好的反应，但大多数患者会出现疾病复发；这是由于对 EGFR-TKI 产生了耐药性。已报道了几种获得 EGFR-TKI 耐药性的机制。已知 T790M 的第二次突变 [3,4]、c-met 的扩增 [5,6] 和肝细胞生长因子 (HGF) 的过度表达 [7] 是产生 EGFR-TKI 耐药性的机制。
No standard treatment for patients who exhibit disease progression during EGFR-TKI therapy has been established. Clinicians sometimes experience cases in which, although EGFR-TKI is unable to maintain disease control of the primary focus, the drug is effective against brain metastases.
我们在此报告一例经尸检确诊的 EGFR 突变 NSCLC 患者，该患者接受吉非替尼治疗后病情出现进展，同时保持了 EGFR-TKI 对脑转移的有效性。我们采用高灵敏度的肽核酸锁核酸聚合酶链反应 (PNA-LNA PCR) 钳法分析了原发部位和脑转移部位的 EGFR 突变状态 [8]。
病例介绍
一名 56 岁的日本女性，既往有吸烟史，于 2010 年 9 月因咳嗽转诊至我院。计算机断层扫描 (CT) 显示其右胸腔有胸腔积液，右中叶有肿瘤（图 1a）。胸腔积液细胞学检查显示腺癌，EGFR 突变为外显子 19 缺失，无 T790M 突变。诊断为临床 IV 期（cT4N3M1a）腺癌。
图 1
计算机断层扫描。a)在初次体检时，观察到右胸腔积液和中肺肿块。b)经过3个月的吉非替尼治疗后，观察到右胸腔积液改善且原发性病变大小减小。c)经过5个月的吉非替尼治疗后，观察到肿块大小进展。d)观察到右肺浸润和肺不张。
一线治疗为吉非替尼，一种 EGFR-TKI，该药物在 3 个月内产生了部分反应（图 1b）。然而，在吉非替尼治疗 5 个月后，我们在 2011 年 3 月观察到她的右侧胸腔积液增加。对她的右侧胸腔积液进行重复细胞学检查显示腺癌，EGFR 外显子 19 缺失，T790M 的第二次突变与 EGFR-TKI 耐药性有关。
我们引入了细胞毒性化疗。经过 5 个周期的卡铂-培美曲塞治疗后，患者右侧胸腔积液复发（图 1c）。经过胸膜固定术和随后的 4 个周期的吉西他滨治疗后，患者于 2011 年 10 月出现定向障碍。尽管原发病灶得到良好控制，但使用钆-二乙烯三胺五乙酸进行的脑磁共振成像 (MRI) 显示粟粒性脑转移（图 2a）。
图 2
脑磁共振成像（T1钆）。a)观察到多个增强的粟粒状结节。b)全脑放射治疗和厄洛替尼治疗后，观察到转移性病变完全消失。c)多西他赛治疗后，在颅后窝池中观察到强烈信号，表明癌性脑膜炎。d)再次进行厄洛替尼治疗1个月后。
患者接受全脑放疗（30Gy/10次）直至2011年10月底。四线治疗为厄洛替尼，于2011年10月底开始使用。
厄洛替尼治疗持续至2012年2月，此时患者定向障碍症状消失，脑MRI显示脑转移灶消失（图2b），但胸部CT显示原发灶进展，右肺几乎处于肺不张状态（图1d）。
我们终止了厄洛替尼治疗并开始采用多西他赛治疗。
2012年4月，患者因无法行走、意识不清而住院，脑部MRI检查显示癌性脑膜炎（图2c），虽然患者几乎无法进食，但再次尝试厄洛替尼治疗。
再次服用厄洛替尼后，虽然行走能力没有改善，但意识水平略有改善，进食量增加。2012 年 5 月，即再次服用厄洛替尼治疗 1 个月后，脑部 MRI 显示癌性脑膜炎有所改善（图 2d）。临床症状和放射学表现的改善表明厄洛替尼治疗有效。
然而，她的全身状况恶化，并于2012年7月因呼吸困难去世。
患者死亡后进行了尸检，尸检结果显示，肿瘤几乎侵及右肺全部，肿瘤直接侵及胸壁、心包、膈肌，双肺及肝脏、右肾上腺、腹膜、脑、脊髓、脑膜、淋巴结均有多处转移。
虽然尸检时发现脑转移，但脑大体病理显示转移很少。脑表面发现许多小的黄色结节；然而，它们是由泡沫细胞侵袭引起的，表明先前化疗治疗过的转移灶有痕迹。
用PNA-LNA PCR钳法重新检测原发灶和脑转移灶的EGFR突变情况，原发灶和脑转移灶均存在外显子19缺失的EGFR突变，细胞学检查提示吉非替尼治疗后出现右侧胸腔积液，原发灶再次出现T790M突变，而脑转移灶未见T790M突变（图3）。
图 3
疾病进展、治疗和表皮生长因子受体突变状态的时间顺序。
讨论
本文报道了一例脑转移患者尸检病例，该患者的颅外部位对 EGFR-TKI 产生了耐药性，但对厄洛替尼仍反应良好。使用 PNA-LNA PCR 钳法分析 EGFR 突变表明，脑转移部位未检测到耐药突变（T790M），但颅外部位检测到了该突变。在本例中，T790M 的检测与厄洛替尼的临床反应性有关。
已报道的 NSCLC 患者中，约有 20% 至 40% 的患者在某个时间点会出现脑转移 [9,10]。一些报道表明 EGFR 突变肿瘤可能易于发生脑转移 [11,12]。Omuro 等人报道，在对吉非替尼产生初始反应的 NSCLC 患者中，无论肺部疾病控制情况如何，中枢神经系统 (CNS) 都是疾病复发的常见部位 [11]。Parket 等人报道，EGFR 突变的 NSCLC 患者的转移性脑肿瘤对 EGFR-TKI 作为一线治疗反应良好，并且所用的 EGFR-TKI 类型对无进展生存期或总生存期没有影响 [13]。控制脑转移对于 EGFR 突变的 NSCLC 患者非常重要。
Jackman 等报道了一例EGFR突变的NSCLC患者，需要高剂量的吉非替尼才能达到足够的脑脊液药物浓度，从而抑制肿瘤生长[14]。此外，该病例表明，全身肺癌部位长期使用吉非替尼与全身T790M耐药突变的发生有关，而中枢神经系统转移灶并没有发生这种继发性变化。
Ruppert 等人报道了一例具有敏感 EGFR 突变的肺腺癌病例，患者停止服用 EGFR-TKI 后发生了脑转移，并伴有癌性脑膜炎和肝转移 [15]。由于肝活检中发现了继发性 T790M 突变，但在脑脊液中未发现，因此患者接受了厄洛替尼治疗，脑转移对治疗反应良好。与该病例报告一样，我们的患者的脑转移瘤对厄洛替尼敏感，尽管胸腔积液中的癌细胞已获得对 EGFR-TKI 的耐药突变 T790M。使用 PNA-LNA PCR 钳法进行的尸检分析显示，虽然在原发病灶和脑转移瘤中均发现了对 EGFR-TKI 的敏感突变（外显子 19 缺失），但仅在原发部位发现了耐药 EGFR 突变（T790M）。本病例中，由于患者病情进展至中枢神经系统，全身状况恶化，难以应用细胞毒性化疗，尽管患者因胸腔内T790M突变肿瘤细胞进展而死亡，但对脑转移有效的EGFR-TKI治疗对患者生活质量改善有益。
这些病例表明，对于停止 EGFR-TKI 治疗后出现中枢神经系统复发的患者，即使是非脑转移中存在 T790M 耐药突变的患者，也应考虑持续脑 TKI 敏感性的可能性。我们只检查了肺和脑肿瘤中的 EGFR 突变。使用 PNA-LNA PCR 钳法检查了 EGFR 突变的状态；然而，这种测试在检测突变的能力方面存在技术限制。为了帮助我们理解为什么在脑转移中没有发现 T790M，我们尝试研究肝脏、肾上腺和脊髓等其他转移部位的 EGFR 突变状态。然而，由于尸检病例福尔马林固定的技术限制，我们无法提取足够的脱氧核糖核酸 (DNA) 来研究其 EGFR 突变状态。
其他类型的耐药性，如met扩增和/或HGF过度表达，对脑转移有不同的影响。尽管存在这些局限性，但获得T790M突变的癌细胞的不同分布主要解释了本病例中颅内和颅外部位对厄洛替尼的不同反应。
结论
即使患者获得了 EGFR-TKI 耐药性，也值得对脑转移患者使用 EGFR-TKI。根据关键部位（特别是中枢神经系统）的

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