两例肾移植患者 BK 多瘤病毒肾病，BK 病毒诊断策略不同且临床结果相似：两例病例报告
抽象的
BK 多瘤病毒相关性肾病是移植后肾衰竭的一个重要原因。我们介绍了两例 BK 多瘤病毒相关性肾病病例，这两例病例对 BK 多瘤病毒复发采取了截然不同的临床随访策略，但最终结果相似。
病例 1 是一名 37 岁的白人男性，其移植物从未表现出良好的肾小球滤过率功能，曾发生过他克莫司肾毒性，未进行 BK 多瘤病毒尿液监测；移植后 14 个月通过活检诊断为 B 期 BK 多瘤病毒相关肾病。尽管接受了临床治疗（减少剂量和更换免疫抑制药物），但他在移植后 30 个月进展为 C 期 BK 多瘤病毒相关肾病和移植物功能丧失。病例 2 是一名 49 岁的混血男性，接受第二次肾移植，并接受了 BK 多瘤病毒细胞学尿液监测；他表现出早期、持续和大量尿液诱饵细胞脱落和同时发生的他克莫司肾毒性。即使减少免疫抑制，他在移植一年后仍患上了 BK 多瘤病毒相关肾病。移植后 15 个月移植物功能丧失。
尿液细胞学监测是监测 BK 病毒再激活的有效策略。诱饵细胞脱落广泛且持续时可能与 BK 多瘤病毒相关性肾病有关。相关他克莫司肾毒性的存在可能是 BK 多瘤病毒相关性肾病临床诊断的混杂因素。
背景
BK 多瘤病毒相关性肾病 (BKVAN) 影响多达 15% 的肾移植接受者，是移植失败的重要原因，因为肾组织会受到隐匿性炎症破坏 [1,2,3,4,5]。需要监测这些患者的 BK 多瘤病毒 (BKV) 感染情况，以便尽早发现病毒复发。可通过检测尿液中的诱饵细胞 (DC) 或使用聚合酶链反应 (PCR) 检测血浆和尿液中的病毒来进行 [5,6,7,8,9,10]。BKVAN 诊断依赖于同种异体移植活检中的特定形态学发现或在超微结构尿液检测中检测到称为 Haufen-多瘤病毒的小而有粘性的多瘤病毒聚集体 [11,12,13]。
许多风险因素与 BKV 再激活有关 [13,14,15]，但识别出患 BKVAN 风险较高的患者仍是一项挑战 [16]。目前尚无针对 BKV 的特异性抗病毒治疗方法 [14,17]。缺乏 BKV 感染治疗的标准方案使得这些患者的临床管理变得困难。
我们介绍了两例 BKVAN 病例。患者 1 未监测 BKV 复发情况，而患者 2 则通过尿液检测定期监测 BKV 是否存在 DC，从而可以早期诊断病毒复发。两名患者在移植后约一年因 BKVAN 而失去移植物功能。
病例介绍
一名 37 岁的白人男性，因高血压肾病于 2013 年 7 月接受肾移植。术后前 5 个月，根据肾脏病饮食调整研究方程 (MDRD) [18] 估算的肾小球滤过率为 45 至 49 mL/min/1.73 m2（图 1）。术后第 6 个月，患者接受泼尼松 5 mg/天、霉酚酸酯 (MMF) 1440 mg/天和他克莫司 6 mg 每日两次治疗。他克莫司从 12 mg 减至 6 mg/天，并将 MMF 替换为雷帕霉素 (3 mg/天)。术后第 10 个月出现他克莫司肾毒性的临床症状，剂量进一步减少至 4 mg/天。由于肾功能持续下降，于术后第 14 个月进行了移植活检。活检显示 B 期 BKVAN，其特征是：上皮小管坏死灶；许多上皮细胞伴有嗜碱性核内包含物，弥漫于核心，尤其是髓质中；斑块状和中度间质浸润，以淋巴细胞为主；中性粒细胞微脓肿累及髓质；水肿，尤其是髓质；斑块状基质出血；少量轻度小管炎灶（每个小管横截面最多 2 个炎性细胞）；小管萎缩；<10% 的肾皮质间质纤维化（图 2a）；小动脉硬化伴有一些玻璃样变性。许多小管上皮细胞对猴病毒 40 大 T 抗原 (SV40 T-ag) 呈阳性。没有移植肾小球病或血管病/血管炎的迹象。用 MMF 720 mg/天代替他克莫司。我们的患者出现呼吸道（口服第 27 个月）和皮肤（口服第 29 个月）细菌感染，需要进行两次血液透析。口服第 30 个月进行第二次移植物活检，显示广泛间质纤维化（> 90％ 肾皮质）和炎性细胞浸润（> 50％ 肾皮质），主要由淋巴细胞组成（图 2b）。髓质内一些肾小管细胞显示嗜碱性核内包涵体。没有移植肾小球病或血管病的迹象，补体成分 4d（C4d）为阴性。皮质和髓质的少数肾小管上皮细胞对 SV40 T-ag 呈弱核阳性。诊断为 C 期 BKVAN。他又回到了血液透析计划。
图 1
患者 1。32 个月随访期间估计的肾小球滤过率。标明了临床事件和管理的时间表。BKVANBK 多瘤病毒相关肾病、MDRD 肾病研究中的饮食修改方程、MMF 霉酚酸酯、TC 他克莫司
图 2
患者 1。肾移植活检：aB 期 BK 多瘤病毒相关肾病；bC 期 BK 多瘤病毒相关肾病。六亚胺银染色
一名 49 岁的混血男子因常染色体显性多囊肾病于 2015 年 6 月接受肾移植。他曾在 2011 年接受过一次肾移植，两次移植之间进行了 3 年的透析。口服第 2 个月时，他的血清他克莫司水平为 26.7 ng/mL。他接受了泼尼松（15 毫克/天）、雷帕霉素（3 毫克/天）和他克莫司（2 毫克，每天两次）。他克莫司从 4 毫克减至 2 毫克/天（图 3）。他每两周接受一次尿液 BKV 监测（在尿沉渣中筛查 DC）。术后第 3 个月检测到尿液 DC。从那时起，所有尿液样本均对 DC 呈强阳性，>10/高倍视野 (HPF)，涂片呈现脏背景、细胞碎片、许多白细胞，在一些样本中，细胞管型具有显示多瘤病毒感染特征的细胞核（图 4）。尿沉渣的超微结构研究显示，直径约为 40 纳米的二十面体病毒颗粒位于核内或细胞溶胶中，为单个颗粒、小聚集体，或形成典型的晶体阵列，游离或膜结合，或与细胞膜保持细胞外连续性（图 5）。术后第 12 个月，肾功能急剧下降，并进行了移植物活检。组织学检查显示 B 期 BKVAN，特征为肾小管细胞坏死，伴有大量表达 SV40 T-ag 的核内含物（图 6），存在于皮质和髓质中，间质炎性浸润最少，纤维化和肾小管萎缩，无肾小管炎，无移植性肾小球病或血管病。他克莫司没有典型的肾毒性形态学征兆。他在口服第 15 个月返回血液透析计划。
图 3
患者 2。15 个月随访期间估计的肾小球滤过率。标明了临床事件和管理的时间表。BKVANBK 多瘤病毒相关性肾病、DC 诱饵细胞、MDRD 肾病研究中饮食的修改方程、TC 他克莫司
图 4
患者 2。大量诱饵细胞和诱饵细胞管型（箭头）。巴氏染色
图 5
患者 2. 诱饵细胞超微结构：核外围的染色质团块和核内的球形病毒体排列成晶体阵列
图 6
患者 2。肾移植活检：肾小管细胞中猴病毒 40 大 T 抗原核染色。插图：核细节（免疫荧光）
讨论
目前尚无有效且安全的 BKVAN 抗病毒疗法。BKV 复发患者的管理是一项挑战，因为目前尚无可靠且普遍接受的治疗方案可供遵循。
BKVAN 的发病机制是多因素的，有几个已知的危险因素：免疫抑制（一般先决条件）；“高剂量”新药，如他克莫司；移植前使用抗淋巴细胞疗法和基线时使用 MMF；同种异体移植中的小管损伤/再生和/或缺血/再灌注（因为通常不涉及原生肾脏）；人类白细胞抗原 (HLA) 错配；接受者的糖尿病；之前的急性排斥反应；接受者的年龄 > 55 岁；接受者的种族（白种人）；和接受者的性别（男性） [4,5,14,15,19,20,21]。这里讨论的两个病例均为男性，在 BKVAN 发展之前表现出他克莫司肾毒性。他克莫司血液水平较高与 BK 病毒血症发病率增加有关，这支持了免疫抑制会增加 BKVAN 风险的观点 [14]。上皮细胞对不同形式损伤的反应性增殖状态可能会增加 BKV 复制 [15]。当查看他们的病历时，发现两名患者在植入前供体肾活检中均存在先前的肾小管损伤（多灶性上皮坏死）。
一旦确诊 BKVAN，就很难确定是否存在并发排斥，因为两种疾病可能具有某些形态学特征，并且可能同时发生 [15,22]。BKVAN 诊断的一些线索包括：异质性炎症反应，有时很小，尤其存在于髓质中，由单核细胞组成；多形核白细胞，可见于受损小管尿液漏出的反应；以及不明显的小管炎和局限于髓质的病毒病变 [19]。另一方面，在并发排斥中，有大量小管炎、皮质炎性浸润（在没有病毒包涵体的区域更明显）、移植动脉内膜炎、肾小球炎、肾小球病、硬化性血管病和 C4d 沉积在小管周围毛细血管中 [19,23]。患者 1 出现间质水肿和出血灶。尽管该样本不存在排斥的形态学标准（Banff 分类），但很难完全排除这种关联。
很难预测 BKVAN 的进展。A 期移植物功能丧失的风险小于 10%，B 期接近 50%，C 期 >80% [5]。两名患者均在 B 期确诊。
他克莫司是一种钙调磷酸酶抑制剂，一些组织学病变与长期使用有关，如条纹间质纤维化、肾小管萎缩、内侧小动脉玻璃样变性和肾小管微钙化 [24]。他克莫司可能在两名患者的移植活检中观察到的纤维化中发挥了作用。
患者 2 出现早期 DC 脱落。考虑到他在 4 年内接受了两次肾移植，我们怀疑 BKV 再激活是否与他的第一次肾移植有关。一般来说，先前的移植尚未被证实是 BKVAN 的风险因素 [21]。然而，由于 BKVAN 导致移植物丢失后的再次移植可能是一个重要因素 [5]。不幸的是，他第一次移植物丢失的原因尚不清楚。
尿液和血浆中的 BKV PCR 检测对 BKVAN 的阳性预测值高于尿液细胞学检查。然而，尿液细胞学检查是一种低成本且简单的 BKV 筛查方法，对 BKVAN 的阴性预测值为 100% [5,25]。一些作者重视 DC 的数量（>10/HPF）、含有 DC 的尿液中是否存在坏死性炎症背景、DC 持续脱落（超过 6 周）以及检测到 DC 管型来识别可能患有活动性 BKVAN 的患者 [1,26,27]。患者 2 表现出所有这些特征，但只有在检测到肾功能明显下降时才有明确的标准来进行移植活检。在 BKV 感染中进行肾移植活检的理想

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