卡培他滨致重度糖尿病及低钾血症一例
抽象的
卡培他滨广泛应用于乳腺癌、结直肠癌和胃癌的化疗，其常见不良反应主要有胃肠道副作用、贫血、心血管毒性等，本文报道一例罕见病例，患者在长期使用卡培他滨治疗过程中，发生严重高血糖和低钾血症。
患者，48 岁，女性，因活动后呼吸困难、乏力入院，住院时间 1 个月。患者既往史对 7 年前右侧乳腺癌的诊断有重要意义。患者接受右侧乳房切除术，随后在发现全身骨转移后于本次入院前 1.5 年起开始使用卡培他滨作为主要治疗的一部分。患者 7 个月前空腹血糖和糖化血红蛋白水平非常正常，但本次入院时分别升至 15.3 mmol/L 和 11.2%。血清钾水平低至 2.5 mmol/L。血浆中与胰岛和胰岛素相关的自身抗体均为阴性。入院后停用卡培他滨，使用胰岛素泵并补钾。患者的血糖和钾水平很快恢复正常。出院后 2 个月完全停止自行注射胰岛素，未加用口服降糖药。在一年的随访中，她的血糖和电解质水平处于正常水平。
葡萄糖不耐症和低钾血症可能是卡培他滨长期化疗期间罕见但严重的不良反应。
背景
卡培他滨被广泛用于乳腺癌、结直肠癌和胃癌的单药或联合化疗。该药物的常见不良反应主要包括胃肠道副作用、贫血、心血管毒性、中枢神经系统损害和手足综合征 [1]。本文报道了一例罕见病例，患者在长期使用卡培他滨化疗期间出现严重高血糖和低钾血症，停药后完全缓解。
病例介绍
患者，48 岁，女性，因活动后气短、乏力入院，持续 1 个月。患者 7 年前被诊断同时患有甲状腺乳头状癌 (PTC) 和右侧乳腺癌。先行双侧扩大甲状腺切除术，病理证实为 PTC。随后患者出现甲状腺功能减退症，常规服用甲状腺素 100 μg/d 作为替代治疗。甲状腺切除术后 3 个月，患者接受了右侧乳房改良根治术及淋巴结清扫术。病理结果根据 AJCC 第 8 版标准分类为 IIIB 期 (pT4N0M0)。免疫化学染色显示 ER（+++）、PR（+++）和 HER-2（-），Ki-67 阳性细胞比例接近 30%。术后依次给予表柔比星+环磷酰胺（EC）方案化疗、DT4480cGY放射治疗、他莫昔芬或戈舍瑞林内分泌治疗。唑来膦酸每6个月规律注射一次，已治疗5年。随访局部超声及血清肿瘤标志物均在正常范围。此次入院前1.5年PET-CT检查发现全身骨转移，遂加用卡培他滨1250mg/m2/d，2次/d，连用2周，停药1周。同时给予间歇性内分泌治疗和唑来膦酸注射液治疗。本次入院前7个月的实验室检查显示患者的空腹血糖（FPG）水平为5.5mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）为6.3%。两项数值均在正常范围内。在过去的 1.5 年中，她没有服用除上述处方以外的任何药物。
入院时血压为 126/90 mmHg，体质指数 (BMI) 为 20.12 kg/m2。手足掌红肿感觉异常（也称为“手足综合征”）明显（图 1），根据美国国立癌症研究所的定义，我们将其归类为 3 级 [2]。胸部 X 线检查和多普勒超声心动图显示肺功能和心脏功能正常。血浆 pro-BNP 水平也正常（265 pg/mL）。根据血气分析和酮体水平正常，排除糖尿病酮症酸中毒。
图 1
患者手足明显肿胀，足底及足趾均可见弥漫性红斑、角化过度、脱皮、裂隙出血、局部糜烂，右足第五趾浅溃疡用0.1% PVP-1湿敷，纱布包扎
随机血糖水平（21.7 mmol/L）显著升高，钾水平（2.5 mmol/L）下降。血酮和尿酮测定均为阴性。进行标准口服葡萄糖耐量试验（OGTT），以75 g葡萄糖进行激发。如图2所示，患者的FPG（15.3 mmol/L）和2小时血糖（25.2 mmol/L）水平非常高，证实了糖尿病的诊断（图A）。与健康对照者相比，C肽分泌基础水平正常，峰值浓度延迟（图B）。由于入院后立即开始外源性胰岛素治疗，因此未测量血浆胰岛素浓度。血浆HbA1c水平为11.2％。所有自身抗体（包括胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体和胰岛素自身抗体）均为阴性。血浆激素，包括甲状腺激素、皮质醇、促肾上腺皮质激素、醛固酮、血管紧张素Ⅱ、肾素活性、性腺激素和促性腺激素均降至正常范围（数据未显示）。每日尿钾排出量增加（48.2mg/日），但其他电解质正常。
图 2
标准口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 中的血浆葡萄糖 (A) 和 C 肽 (B) 曲线，以 75 克葡萄糖为刺激。实线和虚线分别代表患者和健康对照者的 C 肽曲线
入院后停用卡培他滨，仍补甲状腺素。手足综合征外涂莫匹罗星软膏，右足第五趾浅伤口0.1% PVP-1湿敷。应用皮下胰岛素泵治疗，口服及静脉补钾。治疗1周后FPG降至4.0～6.0 mmol/L，钾升至3.5 mmol/L以上。出院后自行注射预混胰岛素并递减剂量滴定约2个月，停药，出院1个月后完全停补钾。随访1年，血糖、电解质均在正常水平，最新血浆HbA1c为5.2%，钾为4.1 mmol/L。停用卡培他滨后予戈舍瑞林联合来曲唑内分泌治疗，唑来膦酸间断注射治疗同上，随后数月骨转移相关症状尤其是骨痛症状明显减轻。
讨论
已证实在 HER-2 阴性乳腺癌患者中，新辅助化疗后加用卡培他滨可安全有效地延长无病生存期 [3,4]。其他先前的研究也表明，卡培他滨对骨转移患者有效且耐受性良好 [5]。最近，欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 指南建议将卡培他滨与其他药物（包括内分泌疗法）联合用于骨转移性乳腺癌患者 [6]。对于我们的患者，我们认为卡培他滨联合内分泌疗法是骨转移后的最佳选择，因为她已接受手术和随后的综合药物治疗。
本病例明确诊断为糖尿病，但糖尿病发生的原因尚不清楚。患者 BMI 正常，近期 FPG 和 HbA1c 水平正常。她没有糖尿病家族史，没有酮症酸中毒倾向，自身抗体不阳性。她的胰岛素分泌量和分泌模式异常，但最重要的是，停止卡培他滨治疗后，她的糖尿病完全逆转。总体而言，我们可以得出结论，该患者的糖尿病不能归类为经典的 1 型或 2 型糖尿病，而可能直接归因于卡培他滨治疗。
Garget 等于 2009 年首次报道了一例服用卡培他滨后出现严重高三酰甘油血症和糖尿病患者的病例[7]。患者为一名 56 岁的男性，因转移性结肠癌接受了 7 个周期的卡培他滨治疗，随后出现典型的糖尿病症状，血糖（38.6 mmol/L）和甘油三酯（41 mmol/L）水平显著升高。停用卡培他滨并给予特定治疗 6 个月后，高血糖和高三酰甘油血症完全恢复正常。但此后，再无类似病例被报道。卡培他滨是 5′-脱氧-5-氟尿苷的前体药物，肿瘤细胞和正常细胞均可将其转化为 5-氟尿嘧啶 (5-FU) [8]。5-FU 已广泛应用于结直肠癌、乳腺癌和其他癌症 [8]。越来越多的研究表明，以5-FU为基础的化疗可降低患者的糖耐量，甚至诱发严重糖尿病，并出现糖尿病酮症酸中毒等急性并发症[9,10,11]。特别是Feng等[11]发现，11.

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