卡博替尼导致转移性透明细胞肾细胞癌患者高烧：一例病例报告
抽象的
发烧作为一种不良事件，在包括多种酪氨酸激酶抑制剂在内的多种药物中都有详细记录，但这并不是新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼的一种先前详细描述的后果。
本文首次详细回顾了一名 54 岁男性（白人）的高烧情况，该患者患有转移性透明细胞肾细胞癌，近期开始服用卡博替尼。经过详细调查，我们排除了感染和其他常见的发热原因，并通过停用卡博替尼并开始短期口服皮质类固醇治疗，彻底解决了反复发热的问题。
我们已经证明，在相关患者高烧的病因中，应始终考虑使用卡博替尼。此外，我们还证明，暂时停止使用卡博替尼并服用短期类固醇可以缓解发烧，之后可以安全地重新开始使用卡博替尼。
介绍
随着新靶向疗法的引入以及以免疫疗法为核心的联合疗法的持续研究，转移性肾细胞癌 (mRCC) 的治疗正在迅速发展 [1]。
血管内皮生长因子 (VEGF) 是一种强大的血管生成刺激物，可促进肾细胞癌 (RCC) 的生长 [2]。因此，VEGF 及其相关的下游激活通路为转移性生长抑制提供了许多靶点 [3]。
卡博替尼是一种口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，已被证实具有抗 VEGF 受体 (VEGFR) 介导的细胞周期激活作用。此外，它还能抑制 MET 和 AXL 酪氨酸激酶通路，这两种通路已被证实与预后较差有关，因为这些通路对 VEGFR 特异性抑制具有抗性 [4]。
卡博替尼的常见不良反应与早期 VEGF 特异性 TKI 的常见不良反应类似，包括疲劳、腹泻、高血压、手足红肿、厌食和味觉障碍 [4,5]。
据我们所知，在没有感染的情况下出现高烧伴寒战并不是卡博替尼的后遗症，尽管在其他 TKI 中也曾出现过，特别是黑色素瘤患者使用达拉非尼 [6]。在本报告中，我们描述了一例难治性高烧伴寒战病例，患者最近开始使用卡博替尼，在经过详细调查后没有发现任何更可能的病原体。
病例介绍
一名 54 岁男性（白种人）于 2019 年 12 月开始接受四线卡博替尼 40 毫克/天治疗，治疗转移性肾细胞癌，在按照 KEYPAD 试验 [7] 进行 8 个周期的三线帕博利珠单抗和地诺单抗治疗后病情出现进展。2015 年 4 月，他最初被诊断出患有新发转移性肾细胞癌，基线影像学检查显示右侧肾脏病变和多发性肺转移。随后于 2015 年 6 月接受了细胞减灭性右肾切除术，组织学检查显示 2 级、95 毫米、T3aNxM1、透明细胞肾细胞癌，有侵入近端肾静脉的证据。一线帕唑帕尼于 2015 年 7 月开始治疗，并持续 11 个月，直至病情进展。因此，二线阿昔替尼治疗于 2016 年 7 月开始，没有出现重大问题，并且耐受性良好，直到 2019 年病情进展，当时他在开始使用卡博替尼之前参加了前面提到的 KEYPAD 试验。
这次，他因发烧、寒战和伴随的广泛性无瘙痒性红斑性斑丘疹（主要出现在躯干和背部）来到我们的急诊室，这是在开始使用卡博替尼 2 周后。这些症状出现之前，他有 2 天的疲劳加剧、肌痛和右上腹痛。没有鼻炎症状。尽管进行了详尽的调查，但未发现任何病人接触者。
我们的病人在转入病房前在急诊科接受了一次 1 g 静脉头孢吡肟的经验性治疗。由于未发现感染灶，且除体温外的观察结果均在正常范围内，因此后续抗生素治疗未见效果。包括尿液分析和培养、胸部 X 光检查和重复血培养在内的脓毒症筛查在整个入院期间均未发现任何异常。腹部超声检查未显示胆道病变的证据，其他方面也未见异常。扩展呼吸道病毒核酸检测为阴性。入院期间未使用卡博替尼。
患者持续高烧，最高达 39.5 °C，并伴有寒战，持续 3 天，但在使用外用氢化可的松和口服抗组胺药后，皮疹在 2 天内有所改善并迅速消退。白细胞计数正常，为 5.7 × 109/L（参考范围：4.0-11.0 × 109/L），中性粒细胞计数亦无异常。C 反应蛋白水平升高至 211 mg/L。降钙素原水平检测结果为 1.3 μg/L（参考范围：0.5-2.0 μg/L），表明无明显的伴随细菌感染。因此，排除性鉴别诊断被认为是药物相关发热和/或原发性肿瘤相关发热。
因此，他开始服用 8 毫克口服地塞米松治疗疑似药物相关发热，服药后 24 小时内无发热。症状迅速改善后，他出院时开始逐渐减少剂量，先口服地塞米松 4 毫克，持续一周，然后每天口服 2 毫克，持续一周，直到他接受肿瘤科主治医生的诊治（图 1）。
图 1
患者入院期间的临床观察。患者入院期间测量的生命体征包括血压、心率和体温。患者入院期间出现高级别周期性发热，并伴有心动过速。在 2020 年 1 月 13 日服用类固醇后，这些体征有所改善。最后一剂卡博替尼是在入院前一天 2020 年 1 月 9 日服用的。一剂头孢吡肟是在 2020 年 10 月 1 日服用的
两周后，他成功停用地塞米松，不再发烧或寒战，随后在我们的门诊部接受了常规检查。患者渴望重新开始使用卡博替尼，并再次接受相同剂量的每日 40 毫克治疗。到目前为止，他仍然身体健康，出院后 35 天没有发烧复发的迹象（表 1）。
讨论
我们认为此病例是文献中第一例卡博替尼引起发热的详细病例。高烧的潜在原因包括肿瘤相关发热、感染和药物引起的发热。至于肿瘤相关发热，20% 的 RCC 病例通常表现为发热，肿瘤大小和发热程度有一定相关性 [8]。肿瘤主要通过大肿瘤坏死或产生促炎细胞因子来引起发热 [9]。多达 60% 的肿瘤相关发热病例通常无症状，通常为间歇性低度发热——体温在 38.0 至 38.9 °C 之间 [10]。在表现出肿瘤相关发热的患者中，发热通常与每天一次的峰值和持续的基线心率有关 [10,11]。在本例中，我们的患者反而表现出难治性高热，伴有心动过速和症状性发热和寒战。此外，最近的 CT 重新分期显示没有大体积疾病进展，提示 RCC 肿瘤相关发热 [8]。
对于癌症患者来说，最常见的发热源是感染，占 50% 或更多病例；最常见的记录是细菌原因 [9,12]。在本例中，我们的患者没有表现出局部感染性红斑，而且重要的是，在持续发热的情况下没有明显的临床恶化。我们承认他在入院时确实接受过一剂抗生素治疗，但很快就停药了。虽然单剂抗生素可能足以控制某些感染，但我们相信这也很可能与退烧有关。
此外，促降钙素水平肯定与明显的细菌性脓毒症不符，但我们确实注意到，这是一种有争议的感染标志物，特别是在严重的血液感染中 [13,14]。具体而言，促降钙素存在局限性，在局部感染过程中检测到的促降钙素水平相对较低或略有升高 [13]。然而，广泛的体格检查和病史与我们患者的情况不一致。综上所述，我们认为，在如此广泛和阴性的脓毒症筛查的情况下，我们患者的发烧不是由感染引起的。
药物引起发热的一个特点是发热的时间关系，平均在服药后 1 至 2 周 [11,15]，而发热通常会随着停药而消退 [15]。在我们的病例中，患者在完成第 8 个周期的派姆单抗和地舒单抗治疗 2 周后以及入院前 15 天转为服用 40 毫克/天的卡博替尼。与抗 PD-1 治疗相关的发热已在文献

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