接受英夫利昔单抗治疗的白塞氏病患者发生肉毒毒素诱发急性前葡萄膜炎一例病例报告
抽象的
在动物模型中注射脂多糖会引起急性前葡萄膜炎（也称为内毒素诱发的葡萄膜炎），但脂多糖注射对人类的影响尚不清楚。我们描述了一个不寻常的病例，其中一名患有白塞氏病的患者在注射肉毒杆菌毒素后急性前葡萄膜炎急剧发作，但英夫利昔单抗可以令人满意地缓解急性前葡萄膜炎。
一名 53 岁的日本男性在定期预约的检查中眼部检查结果正常。11 年前，他被诊断为患有不完全型白塞氏病。诊断三年后，他每 8 周接受一次 5 毫克/千克英夫利昔单抗全身输注，8 年来从未经历过葡萄膜炎发作，除英夫利昔单抗外未接受过其他治疗。眼科检查两天后，他接受了皮内肉毒杆菌毒素注射，以治疗双侧腋窝多汗症。注射三小时后，他发现右眼飞蚊症迅速增多。注射四天后，他的右眼出现严重的急性前葡萄膜炎，房水闪辉恶化，前部玻璃体混浊。他接受了预定的英夫利昔单抗注射，右侧急性前葡萄膜炎立即减轻。
肉毒毒素在内毒素诱发的葡萄膜炎模型中可能具有与脂多糖相似的临床效果。据我们所知，这是第一份表明肉毒毒素可能引发急性前葡萄膜炎的报告，尽管确切的机制仍不清楚。
背景
在动物模型中，全身和局部注射脂多糖 (LPS) 可诱发急性前葡萄膜炎 (AAU)，也称为内毒素诱发的葡萄膜炎 (EIU)。LPS 直接影响前葡萄膜细胞产生炎症介质，导致 EIU [1]。与 EIU 相关的炎症的特征是 LPS 注射后 3 小时内血房水屏障 (BAB) 急性破裂，随后出现临床疾病 [2]。
LPS 是大分子，由脂质和含有 O 抗原的多糖组成。它们存在于革兰氏阴性细菌的外膜中，表明这些细菌与 AAU 发病机制有关。Kufoyet al. 证明，感染革兰氏阳性细菌也可能导致葡萄膜炎，因为兔眼和大鼠眼易受胞壁酰二肽的影响，胞壁酰二肽存在于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的细胞壁中 [3]。因此，肉毒杆菌毒素（一种由革兰氏阳性厌氧菌肉毒梭菌产生的神经毒性蛋白）也可能诱发 EIU。
LPS 注射引起的 EIU 的特征是肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 表达增加。TNF-α 信使核糖核酸 (mRNA) 在 LPS 注射后 3 小时达到峰值 [4]。抗 TNF-α 治疗可减轻动物模型中 LPS 诱导的 EIU。具体而言，它减少了炎症性葡萄膜炎大鼠模型中 LPS 诱导的白细胞滚动、粘附和血管渗漏的增加 [5]。这些发现表明 TNF-α 在 EIU 的发病机制中起着至关重要的作用。因此，抗 TNF-α 疗法是消除动物模型中 LPS 诱导的 EIU 的有效方法。
有趣的是，LPS 诱导白塞氏病 (BD) 患者细胞产生过量 TNF-α。LPS 刺激的 TNF-α 生成在 BD 患者外周血单核细胞中显著增加 [6]。
最近，我们看到一名患有 BD 的患者接受了皮下注射肉毒杆菌毒素来治疗腋窝多汗症。不久之后，他患上了 AAU。该患者病情稳定，8 年来 BD 一直得到控制；在此期间，他定期接受英夫利昔单抗治疗。当他在病发后接受下一次预定的英夫利昔单抗治疗时，AAU 改善到几乎正常水平。据我们所知，这是第一份描述与肉毒杆菌毒素注射相关的 EIU 样病症以及英夫利昔单抗在 BD 患者中有效缓解的报告。
病例介绍
一名 53 岁的日本男性因 BD 导致的葡萄膜炎来我院进行预定的随访检查。他双眼的最佳矫正视力 (BCVA) 为 20/16。右眼和左眼眼压分别为 15 和 11 mmHg。裂隙灯生物显微镜和 Goldmann 三镜检查未发现双眼有活动性葡萄膜炎。玻璃体混浊被评定为微量 [7]。前房闪光是根据用 Kowa FM-600® 激光闪光仪（Kowa Medicals，日本名古屋）测量的房水闪光值（以每毫秒光子计数为单位）来评估的。用激光闪光仪 (LFs) 测得的右眼和左眼房水闪光值分别为每毫秒 12.6 和 7.6 光子计数；预计均在正常范围内。使用 Daytona 成像仪（Optos，苏格兰）获取超广角（UWF™）高分辨率数字图像（optomap®）；未检测到活动性葡萄膜炎病变或玻璃体混浊（图 1）。使用频域光学相干断层扫描（SDOCT；RS-3000，Nidek Co., Ltd，爱知，日本）分析黄斑病变；未观察到黄斑水肿。
图 1
超宽视野高分辨率数字图像、频域光学相干断层扫描（垂直切面）和用激光耀斑仪测量的右眼平均房水耀斑值。注射肉毒杆菌毒素之前，患者的眼部状况稳定，在常规眼科检查中没有活动性葡萄膜炎。玻璃体混浊被评为微量 [7]。两天后，他接受了肉毒杆菌毒素注射以治疗腋窝多汗症。注射肉毒杆菌毒素四天后，他的右眼出现严重的前部玻璃体混浊，在视网膜上形成鲜明对比，前房房水耀斑增多。玻璃体混浊被评为 2+。视网膜未见异常变化。他在同一天接受了常规的英夫利昔单抗注射。注射英夫利昔单抗一个月后，右侧急性葡萄膜炎已大大减轻。玻璃体混浊被评为微量。光谱域光学相干断层扫描未检测到急性葡萄膜炎后的黄斑水肿，但注射肉毒杆菌毒素 4 天后获得的混浊图像清楚地表明了严重的玻璃体混浊。数字图像中的所有白色病变都是伪影。LFaqueous flare 值用激光耀斑仪测量，单位为每毫秒光子计数 (pc/ms)
11 年前他被诊断为不完全型 BD。他接受了全身皮质类固醇和秋水仙碱的充分治疗，偶尔还使用局部皮质类固醇和散瞳剂。由于他的右眼因反复发作的严重葡萄膜炎而出现视网膜前膜、玻璃体混浊和继发性白内障，导致右侧视功能紊乱，因此他分别在诊断后 2 年和 4 年接受了玻璃体切除术和内界膜剥离术以及晶状体乳化术和眼内植入术。诊断 3 年后，他每 8 周全身输注 5 mg/kg 英夫利昔单抗（Remicade®；日本大阪三菱田边制药株式会社），葡萄膜炎未复发。除英夫利昔单抗外，他未接受其他 BD 治疗。他表示，他的左眼曾经出现过轻度中度至后葡萄膜炎，但自从开始全身性英夫利昔单抗治疗后，病情已经完全稳定。
预定的随访检查四天后，他返回我院接受定期的英夫利昔单抗全身输注。就诊时，他主诉右眼视力模糊。右眼和左眼的BCVA分别为20/25和20/16。右眼和左眼眼压分别为17和11 mmHg。右眼和左眼的LF分别为72.0和6.2。裂隙灯生物显微镜结合Goldmann三镜检查显示前房严重的AAU和恶化的房水闪辉，右眼前部玻璃体混浊，视网膜轮廓显示为玻璃体混浊（图1）。玻璃体混浊分级为2+。我们没有观察到他的左眼任何异常变化（数据未显示）。 SDOCT 因玻璃体明显混浊导致图像模糊，但我们未检测到黄斑水肿（图 1）。
他陈述称，两天前他接受了肉毒杆菌毒素（BOTOX®，A 型肉毒杆菌毒素；日本东京葛兰素史克公司）双侧皮内注射 50 单位以治疗腋窝多汗症。注射三小时后，他发现右眼飞蚊症和疼痛严重增加。然而，在接受预定的英夫利昔单抗注射后，他表示右眼飞蚊症和眼痛在一天内有所改善。英夫利昔单抗注射 1 个月后，严重的玻璃体混浊已大大减轻（图 1）。双眼的 BCVA 均为 20/16。右眼和左眼眼压分别为 10 和 9 mmHg。右眼和左眼的 LF 分别为 31.1 和 26.3。玻璃体混浊被评为微量。最后，在注射英夫利昔单抗 3 个月后，他的右眼和左眼的 LF 分别为 15.2 和 14.6。
事后，他解释道，去年他曾以同样的方式注射过肉毒杆菌毒素，2 周前他接受了预定的英夫利昔单抗注射。当时他双眼均无任何异常，预定的随访检查也未发现活动性葡萄膜炎。
讨论
在本例中，明显的肉毒杆菌毒素诱发的 AAU 仅发生在患者的右眼。他的左眼看起来正常，除了 AAU 发生 1 个月后 LF 略有增加。与右眼不同，患者的左眼并未因 BD 相关

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