肝门部胆管癌长期幸存者胆管癌在乳头状区域复发：一例病例报告
抽象的
由于胆管癌早期复发率高、预后差，长期生存率低，因此，关于手术治疗后生存期超过 5 年的患者的信息有限。
我们报告了一名 57 岁白人男性的病例，他在肝内胆管癌根治性手术治疗 9 年后患上了远端胆管癌。11 年前，他接受了右叶半肝切除术。九年后，他被诊断出患有远端胆管癌，并接受了十二指肠胰腺切除术。组织学检查显示，两种癌症均呈管状和乳头状生长模式，切除边缘无癌，并且两种癌症均无淋巴浸润或转移扩散的迹象。靶向下一代测序显示两种癌症的激活突变模式相同。
胆管癌在长期存活者中可能会出现晚期复发，即使其在解剖学上远离原发灶，也可能由独特的肿瘤生物学引起。更好地了解个体肿瘤生物学可以帮助肝病学家以及肝胆和胰腺外科医生在日常治疗这些患者时提供帮助。
背景
胆管癌 (CCA) 占所有胃肠道肿瘤的 3% [1]，估计 5 年生存率约为 10% [2,3]。
根据其解剖位置，它们可分为肝内癌 (iCCA)、肝门周围癌 (pCCA) 和远端癌 (dCCA) [4]。在一项对 564 名患者的大型研究中，8% 的患者患有 iCCA，50% 患有 pCCA，42% 患有 dCCA [5]。pCCA 和 dCCA 源自胆管上皮和胆管周围腺体，而 iCCA 则源自胆管上皮或肝祖细胞 [1]。
在西方国家，胆管癌的常见危险因素包括原发性硬化性胆管炎 (PSC)、炎症性肠病、酒精、吸烟、脂肪肝、糖尿病、胆结石和胆总管结石；iCCA 的常见危险因素是病毒性肝炎。此外，还有基因变异，这可能会促进癌症的发展 [3,6,7]。
唯一可用的治愈性治疗方案是手术切除阴性边缘。根据定位，还有新辅助、辅助和姑息化疗、放疗、消融治疗甚至肝移植等选择 [8]。pCCA 和 dCCA 患者在接受阴性边缘手术治疗后的 5 年生存率分别为 24% 至 43% 和 27% [5]。相比之下，所有分期和治疗方案的总体 5 年生存率不到 5% [9,10]。影响术后长期生存的独立因素包括病理转移分类 (pM)、导管边缘状态以及原发肿瘤的大小及其组织学分级 [11]。
由于报告的低存活率，只有少数患者会发展为继发性胆管癌。如果发生复发，需要区分是转移性疾病复发，还是局部区域复发（可能是由于第一次手术后残留细胞所致），还是由于区域变化或遗传易感性导致胆道系统其他部位出现第二次原发性复发 [12]。
病例介绍
11 年前，一名 46 岁的白人男子出现无痛性黄疸。他没有其他症状，也没有酗酒或吸烟等危险因素。他的体重为 73 公斤，身高为 175 厘米，就诊时他的体重指数 (BMI) 为 24.49 公斤/平方米。他的母亲患有结直肠癌，除此之外没有家族病史。
内镜超声检查显示胆管系统分叉处存在腔内息肉样肿瘤，所有壁层均已崩解。内镜逆行胰胆管造影 (ERCP) 证实了这一发现。进行了活检，但病理结果尚无定论。
计算机断层扫描显示肝内胆汁淤积和肝脏第 VIII 段的两个低密度病变。未显示转移或其他未知病变的迹象。血清肿瘤标志物癌胚抗原 (CEA) 分析呈阴性，癌抗原 (CA) 19-9 升高至 75 kU/l（<37 kU/l）。
对他进行了右肝叶切除术，切除胰头远端的胆管，切除左肝叶胆管至第一个交叉点，并进行了区域淋巴结清扫术。重建是通过胆管吻合术和 Roux-en-Y 肝管空肠吻合术进行的。在他的左叶背胆管中插入胆管引流管，并在吻合口造影后第 10 天关闭。术后，他恢复良好。在计划的出院当天，他出现了失语症，进一步的诊断表明他的左脑半球发生了短暂性缺血发作。他被转到神经内科并完全康复。
大体检查：右半肝切除，右肝胆管内有一4×2×2cm息肉状肿瘤，延伸至胆管连接处（以管内生长型为主），肝实质无硬化，门管区明显，切缘无肿瘤。
组织学检查显示导管内肿瘤具有管状、乳头状和实性生长模式。右肝管内有间质侵袭。在门管内发现肿瘤生长，无间质侵袭（图 1）。根据 TNM 分类，肿瘤分期为 pT1 pN0 (0/4) M0 R0，G2。
图 1
显微镜检查。a、b 显示显微镜检查肝门部周围胆管癌；c、d 显示显微镜检查远端胆管胆管癌。a 腺癌源自大门管胆管，伴有基质侵袭。b 在高倍放大下，它显示中度分化的腺癌，具有管状、筛状和实性生长模式。c 检查乳头状区域，显示左上象限的胰腺组织和腺癌侵入乳头状区域。d 在高倍放大下，它显示低分化腺癌，具有管状、筛状和实性生长模式
同一患者 2 年前（55 岁）就诊，Vater 乳头处有一个 1.8×2.4 厘米的肿块。在定期癌症随访中，通过磁共振成像 (MRI) 发现了肿块。在此期间，他出现了动脉高血压，通过每天一次服用 5 毫克雷米普利得到良好控制。入院时，他报告体重没有减轻、没有发烧、没有出汗，也没有黄疸或瘙痒的迹象。他的临床检查没有任何病理学发现。
超声造影显示左肝叶肥大，右半肝切除后状态良好，未见病理学发现。计算机断层扫描显示残留胆总管扩张，胰管大小正常，Vater 乳头旁造影增强，怀疑为导管内肿瘤。无转移迹象（图 2）。
图 2
a 磁共振成像扫描显示胰头部有增强肿块（箭头）。b 磁共振胆管胰造影显示胆管信号丢失（白色箭头所示）。c 计算机断层扫描显示 Vater 乳头附近有肿块（箭头）。d 计算机断层扫描显示残留主胆管扩张（箭头）
经肉眼检查，ERCP 证实其远端残留胆管中存在腺癌。活检病理结果显示为腺癌。血清肿瘤标志物（CA 19-9、CA 72-4、CA 125 和 CEA）分析未显示升高。
他接受了保留幽门的胰头和十二指肠切除术。术后恢复良好。第 1 天开始口服营养和少量液体，第 5 天增加到固体食物。他于第 14 天出院。术中放置的 6 法式胰腺引流管于第 30 天在门诊时被移除。
此外，他接受了辅助化疗，以吉西他滨（1000 mg/m2，第 1、8 和 15 天，每 4 周一次）作为单药治疗。化疗计划持续 6 个月，但由于头痛和体重下降，3 个月后停止。截至 2016 年 4 月，随访期间未见肿瘤复发迹象。
进行了胰十二指肠切除术，肉眼检查发现壶腹部有一个 1×1×1 厘米的肿瘤，涉及胆总管。组织学检查显示管状和乳头状生长模式（图 1）。该肿瘤与 pCCA 病例中描述的肿瘤相似。免疫组织化学检查显示肿瘤细胞表达细胞角蛋白 (CK) 7 和 CA 19-9。切除边缘是自由的，肿瘤分期为 pT2 pN0 (0/14) R0，G2。
对两例病例的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 样本进行了靶向新一代测序 (NGS)，如前所述 [13]。使用内部指定的定制 Ion AmpliSeq 引物池扩增分离的 DNA（<0.5 至 97.6 ng/μl）。该面板包含 12 种不同基因的扩增子。根据制造商的说明 (Life Technologies)，使用 Ion AmpliSeq Panel™ Library 试剂盒将聚合酶链式反应 (PCR) 产物连接到接头并富集目标区域。将生成的文库等摩尔汇集以进行扩增子测序，每个样本的浓度为 20 nM，以抵消样本质量的差异。在 Illumina MiSeq 台式测序仪（Illumina，美国圣地亚哥）上进行测序。结果在 Integrative Genomics Viewer (IGV) 中可视化并手动分析。变异调用的截止值为 5%，只有当覆盖率 >100 时才解释结果。两种肿瘤均按所述进行分析，结果如表 1 所示。在两种肿瘤中均发现了 PIK3CA 基因外显子 20 的相同激活突变。
讨论
文献研究发现，与我们的病例相似的病例很少。Nakahira 等人 [14] 报告了一项研究，其中有两例 pCCA 肝切除术后下胆管复发病例。与我们的病例相比，这两名患者在不到 1

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